【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物
技术介绍
[0001]尼洛替尼游离碱的化学名是4
‑
甲基
‑
N
‑
[3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基]‑3‑
{[4
‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基]氨基}苯甲酰胺。尼洛替尼盐酸盐被批准在商品名TASIGNA下用于治疗慢性髓系白血病(CML)。尼洛替尼游离碱的结构描绘如下。
[0002][0003]尼洛替尼是一种亲脂性化合物，cLog P＝5.8，使所述化合物实际上不溶于水。已知TASIGNA在随着膳食一起给药时，有可能导致暴露量增加和高度可变。当尼洛替尼不适当地与食物和/或强CYP3A4抑制剂和/或已知具有延长QT潜力的药品一起服用时，可能会出现QT间期的显著延长。因此，必须避免与食物同时给药，并应该避免与强CYP3A4抑制剂和/或已知具有延长QT潜力的药品相伴使用。已报道在5,661位患者的临床研究中，0.3％的用TASIGNA治疗的CML患者突然死亡。这些与TASIGNA的启用相关的死亡中的一些死亡相对较早发生，表明了心室复极异常可能对它们的发生有贡献这一可能性。
[0004]对具有提高的口服生物可利用度、允许给药较低剂量、减少由食物摄入引起的吸收变化和减少体内受试者间吸收变化的尼洛替尼组合物，存在着需求。更广义来说，需要高亲脂性活性药物成分的改进...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分或其可药用盐是尼洛替尼游离碱或其可药用盐；ii.一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括一种或多种非离子型表面活性剂、一种或多种磷脂、或其任何组合；iii.非离子型亲水性聚合物；和iv.任选的吸附剂，和b)可药用载体或赋形剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂或胶囊的形式。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐是尼洛替尼盐。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼盐选自尼洛替尼盐酸盐、尼洛替尼硫酸盐、尼洛替尼延胡索酸盐、尼洛替尼2
‑
氯扁桃酸盐、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼己二酸盐、尼洛替尼l
‑
酒石酸盐、尼洛替尼戊二酸盐、尼洛替尼对甲苯磺酸盐、尼洛替尼樟脑磺酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼棕榈酸盐、尼洛替尼奎尼酸盐、尼洛替尼柠檬酸盐、尼洛替尼马来酸盐、尼洛替尼乙酸盐、尼洛替尼l
‑
苹果酸盐、尼洛替尼l
‑
天冬氨酸盐、尼洛替尼甲酸盐、尼洛替尼氢溴酸盐、尼洛替尼草酸盐和尼洛替尼丙二酸盐。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼盐是尼洛替尼盐酸盐。6.根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。7.根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约50mg至约125mg的量的游离碱或等效量的尼洛替尼可药用盐存在于所述药物组合物中。8.根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约10重量％至35重量％的量存在于所述药物组合物中。9.根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。10.根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂以约25mg至约125mg的量存在于所述药物组合物中。11.根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂以约10重量％至40重量％的量存在于所述药物组合物中。12.根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂。13.根据权利要求1至12中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。14.根据权利要求1至13中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括聚山梨酸酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇蓖麻油、失水山梨糖醇油酸酯，或其组合。
15.根据权利要求1至14中的任一项所述的药物组合物，其中所述非离子型亲水性聚合物是聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β
‑
环糊精(HP
‑
β
‑
CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc
‑
PVCap
‑
PEG)、聚乙烯基己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇(PCL
‑
PVAc
‑
PEG)，或其组合。16.根据权利要求1至15中的任一项所述的药物组合物，其中所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约200mg的量存在于所述药物组合物中。18.根据权利要求1至15中的任一项所述的药物组合物，其中所述非离子型亲水性聚合物以约1重量％至约80重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。19.根据权利要求1至18中的任一项所述的药物组合物，其中所述无定形固体分散系包含约10重量％至约35重量％的量的二氧化硅粉。20.根据权利要求1至19中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不含有机酸。21.根据权利要求1至19中的任一项所述的药物组合物，其中所述可药用载体或赋形剂包括外部酸。22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述外部酸不存在于所述无定形固体分散系中。23.根据权利要求21至22中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸是包含酸颗粒和中性盐层的表面改性酸。24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述中性盐层通过可药用碱与粉状或颗粒酸之间的反应形成。25.根据权利要求23或24所述的药物组合物，其中所述表面改性酸是粉状或颗粒状的。26.根据权利要求23至25中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸是表面改性有机酸。27.根据权利要求23至26中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸是选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的表面改性酸。28.根据权利要求23至26中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸是选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸和马来酸的表面改性酸。29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述外部酸是选自酒石酸和琥珀酸的表面改性酸。30.根据权利要求24至29中的任一项所述的药物组合物，其中所述可药用碱选自碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述可药用碱是碳酸钠。32.根据权利要求24至31中的任一项所述的药物组合物，其中所述可药用碱与酸颗粒的重量比为约2％至约20％。33.根据权利要求21至32中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸以约50至约
300mg的量存在于所述药物组合物中。34.根据权利要求21至32中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸以约5％至约35重量％的量存在于所述药物组合物中。35.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.约10mg至约200mg的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.约10mg至约500mg的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；iii.约10mg至约500mg的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β
‑
环糊精(HP
‑
β
‑
CD)；和iv.任选的约10mg至300mg的量的二氧化硅，和b)可药用载体或赋形剂。36.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.约50mg至约125mg的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.约10mg至约500mg的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂；iii.约10mg至约200mg的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β
‑
环糊精(HP
‑
β
‑
CD)；和iv.任选的约50mg至150mg的量的二氧化硅，和b)约50mg至300mg的量的外部酸，其中所述外部酸是表面改性酸。37.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系(ASD)，其包含：i.所述ASD的约5重量％至约35重量％的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.所述ASD的约5重量％至约50重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、一种或多种非离子型表面活性剂、或其组合；iii.所述ASD的约1重量％至约80重量％的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β
‑
环糊精(HP
‑
β
‑
CD)；和iv.任选的所述ASD的约10重量％至40重量％的量的二氧化硅，和b)可药用载体或赋形剂。38.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系(ASD)，其包含：i.所述ASD的约5重量％至约35重量％的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.所述ASD的约5重量％至约50重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；iii.所述ASD的约1重量％至约80重量％的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离
子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β
‑
环糊精(HP
‑
β
‑
CD)；和iv.任选的所述ASD的约10重量％至40重量％的量的二氧化硅，和b)可药用载体或赋形剂。39.根据权利要求37或38所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.所述ASD的约15重量％至约30重量％的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.所述ASD的约10重量％至约40重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；iii.所述ASD的约15重量％至约60重量％的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β
‑
环糊精(HP
‑
β
‑
CD)；和iv.任选的所述ASD的约15重量％至35重量％的量的二氧化硅，和b)可药用载体或赋形剂。40.根据权利要求37至39中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.所述ASD的约15重量％至约30重量％的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.所述ASD的约10重量％至约40重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；iii.所述ASD的约15重量％至约60重量％的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β
‑
环糊精(HP
‑
β
‑
CD)；和iv.任选的所述ASD的约15重量％至35重量％的量的二氧化硅，和b)所述药物组合物的约5重量％至35重量％的量的外部酸。41.根据权利要求1至40中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在75℃/75％RH下至少2周储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。42.根据权利要求1至40中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在40℃/75％RH下至少6个月储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。43.根据权利要求1至40中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在40℃/75％RH下至少2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月或24个月储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。44.根据权利要求1至43中的任一项所述的药物组合物，其中当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的C
max
测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含结晶形式的尼洛替尼游离碱或其可药用盐的相应制剂的生物可利用度高至少2倍。45.根据权利要求1至43中的任一项所述的药物组合物，其中当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的C
max
测量时，所述药物组合物表现出的生物可
利用度比包含尼洛替尼HCl的参比药物组合物的生物可利用度高至少2倍，其中所述参比药物组合物不包含无定形固体分散系。46.根据权利要求44或45所述的药物组合物，其中所述生物可利用度在禁食状态或喂食状态的狗模型中测量。47.根据权利要求1至46中的任一项所述的药物组合物，其中当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的C
max
测量时，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时的生物可利用度相比变化不超过50％。48.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇
‑
水中具有等于或大于2.0的log P；ii.一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括非离子型表面活性剂、磷脂、或其组合；iii.非离子型亲水性聚合物；和iv.任选的吸附剂，和b)可药用载体或赋形剂。49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂或胶囊的形式。50.根据权利要求48或49所述的药物组合物，其中所述活性药物成分或其可药用盐选自尼洛替尼、醋酸阿比特龙、塞来昔布、氟西泮、阿托伐他汀、吲哚美辛、去甲替林、氯雷他定、氟西汀、双氯酚酸、氯吡格雷、度洛西汀、马普替林、丙咪嗪、阿米替林、赛庚啶、舍曲林、氟芬那酸、氯丙嗪、咪康唑、利莫那班、氯法齐明、恩杂鲁胺、拉帕替尼、帕唑帕尼、埃罗替尼、达沙替尼、吉非替尼、索拉非尼、阿西替尼、克唑替尼、维罗非尼、特罗司他乙酯、伊伐卡托、尼达尼布、依鲁替尼、艾乐替尼、博舒替尼、乐伐替尼、米哚妥林、阿伐普替尼、培西达替尼、艾乐替尼、来那替尼、恩杂鲁胺、其相应的游离碱及其可药用盐。51.根据权利要求48至50中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分在辛醇
‑
水中具有等于或大于3.0的log P。52.根据权利要求48至50中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分是式(I)的化合物或其N
‑
氧化物或可药用盐，其中R1是氢、C1‑
C6烷基或卤素；R
A
是氢、C1‑
C6烷基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、酰氧基
‑
C1‑6烷基、羧基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基羰
基
‑
C1‑6烷基或苯基
‑
C1‑6烷基，R
B
是氢、任选并独立地被一个或多个R
10
取代的C1‑
C6烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代，其中R
10
表示羟基、C1‑
C6烷氧基、酰氧基、羧基、C1‑6烷氧基羰基、氨甲酰基、N
‑
单取代或N,N
‑
双取代的氨甲酰基、氨基、单取代或双取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代；或者R
A
和R
B
合在一起形成任选地被C1‑
C6烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基、单取代或双取代的氨基、酮基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或双取代的C4‑
C6亚烷基，具有4或5个碳原子的苯并亚烷基，具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基，或具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被C1‑
C6烷基、苯基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑6烷氧基羰基
‑
C1‑6烷基、羧基
‑
C1‑6烷基、氨甲酰基
‑
C1‑6烷基、N
‑
单取代或N,N
‑
双取代的氨甲酰基
‑
C1‑6烷基、环烷基、C1‑6烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代。53.根据权利要求48至52中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分或其可药用盐以约10mg至约500mg的量存在于单位剂型的所述药物组合物中。54.根据权利要求48至53中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于单位剂型的所述药物组合物中。55.根据权利要求48至54中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂是泊洛沙姆188、卵...
【专利技术属性】
技术研发人员：王泽人，陈顺，彭继千，孙龙伟，赵炎信，
申请(专利权)人：深圳市药欣生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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