评估干预对疾病结果的重要性的随机化遵循方法技术

本文提供了使用随机化测试分析临床试用数据的系统和方法，该随机化测试遵循临床试用的随机化设计。特别地，提供了一种实现随机化测试的非参数分析器和用于分析临床数据的相关联方法。非参数分析器接收包括数据结构的临床试用数据，该数据结构包含与临床试用中的受试者对应的数据，其中受试者已被组织成治疗组，包括至少一个对照组。非参数分析器通过随机重组受试者以及对应的数据以生成更多的组，来生成数据结构的多个治疗分配。在一些实施例中，非参数分析器基于总体概率和数据结构的多个分配来确定统计显著性。总体概率可以经由组合分析生成，用于比较数据结构组和多个分配之间的测试统计。间的测试统计。间的测试统计。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】评估干预对疾病结果的重要性的随机化遵循方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月22日提交的美国临时申请No.63/104,472的优先权和权益，其内容在此通过引用整体并入。


[0003]本公开涉及遵循(honor)实验的实际随机化设计的临床数据分析，更特别地，涉及用于分析来自随机化试用(trial)的临床数据的系统和方法，随机化试用包括专注于治疗精神病、睡眠、疼痛和神经系统疾病的那些试用。

技术介绍

[0004]诸如美国食品和药物管理局(FDA)的监管机构通常需要随机化、双盲研究下的临床试用数据，以支持各种治疗产品(例如，药物或生物制品)的销售授权。如本文所使用的，术语基于共同估计的p
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值(在下文中简称“CEB p
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值”)是指使用与临床试用的随机化设计不一致的典型预设(assumption)计算的标称p
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值。特别地，CEB p
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值是使用可能与受试者随机指派到治疗关联不大的预设计算的。不是测试零假设(hypothesis)(即，治疗无效)，零假设涉及分布参数和诸如受试者的反应是来自特定分布的随机样本的预设。此类计算中的概率并非来自实验的随机化设计(即，受试者分配到治疗)。如本文所使用的，术语“分配”及其相关形式可以与术语“随机分配”互换使用。如本文所使用的，术语“治疗分配”是指将受试者随机分配到包括与受试者对应的数据的治疗、治疗水平和/或治疗组。替代地，概率来自强加的预设，包括受试者是从更大的假设参数总体中随机选择的。特别地，在本公开的时间，监管机构通常接受CEB p
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值以支持或拒绝销售授权。CEB p
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值特别是指双侧p
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值(即，当单侧p
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值处于有利于活性药物的方向时，单侧p
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值乘以因子二)。例如，根据当前的FDA指南，CEB p
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值可以用于评估药物和安慰剂(或活性比较剂)在疗效终点上的分离。一些监管机构可能还需要来自不止一项独立研究的积极支持才能获得销售授权。例如，根据当前的FDA指南，积极支持需要导致CEB p
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值(即，双侧p
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值)小于0.05(即，根据当前FDA指南具有统计学意义)的至少两项独立研究。来自一项临床试用的CEB p
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值通常用于激励和设计后续临床试用，但CEB p
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值可能导致对这些后续研究的预期结果和治疗效果的误导性预测，尤其是从II期开始时进入III期试用时。例如，许多开发治疗产品的公司可能已经放弃开发潜在有益的精神科药物，因为CEB p
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值未能达到统计显著性，而实际上这些药物确实有益，或者因为对CEB p
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值的解释导致对后续研究结果的误导性预测。CEB p
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值可能会误导，因为临床试用分析未能遵循临床试用的随机化设计，和/或使用强加无根据和无效预设的方法作为标准实践的一部分。CEB p
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值的使用也可能导致缺乏新药开发，并导致因未充分治疗的精神疾病(诸如抑郁症、创伤后应激障碍、精神分裂症和双相情感障碍)而导致的主要健康问题随后延长和扩大。
[0005]临床和医学研究中的当前标准实践采用随机化方案，其通常通过诸如性别、临床研究地点和其它特性等因素分层以平衡研究组。当前标准实践下的分析通常例如在双盲试
用中应用参数统计测试来评估零假设(即，治疗无效)作为治疗效果的测试。但是，评估零假设的标准参数方法需要分布预设，而这些预设通常与当前的实验实践和测量过程不一致。特别地，CEB p
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值通常是在这些不一致的分布预设下计算的。因此，标准参数方法(例如，基于来自参数t
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测试、ANOVA、回归或其它将数据视为来自参数分布的随机化样本的方法)有时可能会由于不恰当的分布预设而产生误导性结果。例如，Student的t
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测试预设处理组和对照组的响应是来自具有相等均值和相等方差的正态分布总体的独立样本(即，独立性和参数预设)。但是，根据常见的临床试用的随机化设计，治疗组和对照组并不是来自较大总体的独立随机样本。替代地，满足试用筛选条件的单个受试者总体使用所选择的随机化方案随机分配到组中，该方案使组具有依赖性(即，如果个体在一个组中，那么该个体不能在任何其它组中)。因此，作为许多CEB p
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值基础的独立性预设是无效的。此外，受试者的反应通常不遵守假设的参数分布，诸如正态分布，即使在组内也是如此。用于计算CEB p
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值的假设参数分布不是来自实验的概率分布。因此，作为许多基于参数统计的CEB p
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值基础的参数假设可能无效。因此，基于独立性和/或参数预设的方法可能会拒绝零假设，即使设计的实验不支持拒绝零假设(例如，治疗实际上无效)，因为独立性预设与随机化设计不一致和/或参数预设与实际分布不一致。相反，依赖于独立性和/或参数预设的方法可能无法拒绝零假设，即使设计的实验支持拒绝零假设(例如，治疗实际上是有效的)，因为关于临床试用数据的独立性和/或参数预设与随机化设计和测量的性质不一致。简而言之，将标准参数方法应用于随机化研究的数据未能遵循实验的随机化设计，并添加了没有实质性理由的分布预设。此类随机化研究中的参数测试通常将科学的零假设(即，治疗无效)转化为完全不同的统计假设：与实验基本无关的特定参数模型中的参数值等于零。参数方法通常会回答错误的问题。例如，Student t
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测试回答了以下问题：如果对照组的反应和治疗组的反应是来自两个具有相同总体均值和相同总体方差的正态分布总体的独立随机样本，是否不太可能观察到平均响应的差异与观察到的一样大或更大？但在随机化试用中，对照组和治疗组的反应并不是来自正态分布总体的独立随机化样本，因此回答这个问题并不能说明治疗是否有效。因此，在解释来自随机化试用的数据时，需要有方法来评估零假设(即，治疗无效)，同时遵循临床试用的随机化设计和测量的性质。

技术实现思路

[0006]在一些实施例中，本公开涉及使用随机化测试对临床试用数据进行统计分析，在一些优选实施例中，随机化测试遵循实验的随机化设计和数据的非参数性质。特别地，提供了用于非参数分析的系统和方法，其实现非参数测试组合(NPCOT)以对医学和临床研究实验以及从它们获得的数据进行严格和稳健的分析。如本文所使用的，术语“随机化测试”是指单变量测试、多变量测试，并且包括但不限于NPCOT用于从多变量观察构建测试。
[0007]在本公开的各种实施例中，随机化测试被设计为遵循受试者随机化分组，因为它在实践中进行，除了受试者或参与者的非干扰之外没有附加的预设。非干扰是指预设受试者的反应仅取决于指派给该受试者的治疗而不取决于指派给其它受试者的治疗。如本文所使用的，术语“统计p
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值”是指在不依赖与本公本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种基于临床试用数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的方法，所述方法包括：接收临床试用数据，其中临床试用数据包括数据结构，该数据结构包括与临床试用中的受试者对应的数据，其中受试者已经基于治疗或治疗水平被组织成多个组，并且其中所述多个组中的至少一组是对照组；以及生成数据结构的多个治疗分配，其中生成多个治疗分配包括，对于多个治疗分配中的每一个，随机重组受试者连同对应的数据以生成另外的多个组，而不像数据结构中的对照组那样考虑相应的治疗、治疗水平、或状态。2.如权利要求1所述的方法，其中，对于每个多个治疗分配，受试者被重组到所述另外多个组中的一个组中的概率与受试者基于治疗或治疗水平被组织到所述多个组中的一个组中的概率相当。3.如权利要求1所述的方法，其中使用随机化方案生成所述多个治疗分配中的每一个。4.如权利要求3所述的方法，其中使用随机化方案生成所述多个治疗分配包括基于用于平衡组的预选标准和时间序列中的至少一个执行组算法以形成受试者组。5.如权利要求4所述的方法，其中预选标准匹配除了治疗水平或治疗强度之外来自用于将数据结构组织成所述多个组的随机化方案的至少一些标准和时间序列中的至少一个。6.如权利要求1所述的方法，其中临床试用数据包括与每个受试者对应的序数数据，并且其中生成所述多个治疗分配使得能够在基于临床试用数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性时处理所述序数数据。7.如权利要求1所述的方法，其中临床试用数据包括与每个受试者对应的多变量数据，并且其中生成所述多个治疗分配使得能够分析多变量数据同时最小化信息损失。8.如权利要求7所述的方法，其中分析多变量数据同时最小化信息损失包括确定多变量数据的变量的重要性权重。9.如权利要求1所述的方法，还包括：基于总体概率和数据结构的多个治疗分配确定统计显著性，其中：确定统计显著性包括基于数据结构和数据结构的多个治疗分配中的每个治疗分配生成总体概率；以及生成总体概率包括执行组合分析，用于比较数据结构的所述多个组中的每个组之间的测试统计，并且用于比较多个治疗分配的每个所述另外多个组中的每个组之间的测试统计。10.如权利要求1所述的方法，其中执行组合分析包括：确定用于比较所述多个组中的组之间和每个所述另外多个组中的组之间的测试统计，其中测试统计对应于数据结构的每个组成部分和多个治疗分配；确定数据结构的每个组成部分的经验概率和基于测试统计的多个治疗分配；组合经验概率，其中组合经验概率包括将组合函数应用于经验概率；以及基于组合的经验概率生成总体概率。11.如权利要求10所述的方法，其中经验概率是基于对测试统计的排名确定的。12.如权利要求10所述的方法，其中测试统计是对应于数据结构的组成部分和多个治疗分配的中位数。
13.如权利要求10所述的方法，其中临床试用的受试者缺少与临床试用中的一个或多个受试者相关联的临床试用数据的一部分，还包括：跟踪哪些组在多个治疗分配的每个治疗分配的相应另外多个组中包含所述受试者；基于所述受试者的跟踪，与多个治疗分配中的每个治疗分配中包含所述受试者的组对应地对组合的经验概率进行分类；以及生成用于比较分类的组合经验概率的测试统计，其中测试统计测量由于与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分导致的总体概率的变化。14.如权利要求13所述的方法，还包括，对于所述受试者，插补与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分。15.如权利要求13所述的方法，其中跟踪哪些组包含所述受试者包括在多个治疗分配的相应治疗分配中生成包含所述受试者的组的映射。16.如权利要求13所述的方法，其中跟踪哪些组包含所述受试者包括在数据结构中存储用于多个治疗分配的包含所述受试者的组的标识符。17.如权利要求13所述的方法，其中生成测试统计包括对每个分类的组合经验概率应用变换。18.一种用于基于临床试用数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的系统，所述系统包括：一个或多个输入/输出(I/O)路径，用于接收和传输数据；以及处理电路系统，耦合到所述一个或多个I/O路径并且被配置为：经由所述一个或多个I/O路径接收临床试用数据，其中临床试用数据包括数据结构，该数据结构包括与临床试用中的受试者对应的数据，其中受试者已经基于治疗或治疗水平被组织成多个组，并且其中所述多个组中的至少一组是对照组；以及生成数据结构的多个分配；其中处理电路系统在生成多个分配时，被配置为对于多个分配中的每一个随机重组受试者连同对应的数据以生成另外的多个组，而不像对照组那样考虑相应的治疗、治疗水平或状态。19...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：通尼克斯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：