6-脱氧砜类环糊精衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术提供６－脱氧砜类环糊精衍生物，具有通式（Ⅰ）的结构，是以６－脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物或６－脱氧硫醚环糊精衍生物为原料，通过氧化反应１，得到６－脱氧亚砜基环糊精衍生物，进一步氧化得到６－脱氧砜基环糊精衍生物。其中６－脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物是采用含Ｒ↓［３］取代基的乙酸经卤化反应得到双卤化物，再与氨基酸缩合得到酰胺，加入硫试剂得到含硫化合物，经脱除保护基得到巯基化合物，再与卤代环糊精缩合得到。本发明专利技术提供的化合物可用于逆转病人或动物肌松药诱导的神经肌肉松驰现象，对肌松药诱导的肌肉松驰具有逆转、拮抗作用，可在制备肌松拮抗作用的药物中应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化工制药领域，涉及， 主要涉及6-脱氧亚砜基环糊精衍生物和6-脱氧砜基环糊精衍生物及其制备 方法，以及在制备肌松拮抗作用药物中的用途。
技术介绍
1980年Fujita. K.在Tetr丄ett.首次报道合成了单取代的2-羟基乙基硫代环糊 精，1993年Ling.C.和Dany.R.报道合成了全取代的2-羟基乙基硫代环糊精,其 结构式为1986年Tubashi,I.在J.A.C.S.上报道合成了邻羧基苯基硫代环糊精;1995年Guillo，F.报道合成了羧基甲基硫代环糊精；1996年Baer,H.H.和Santoyo-Gonzalez,F.制备了 2,3-二羟基丙硫代环糊精。其结构式为,S—B专利CN1402737报道了类似的化合物的制备，其化学结构为式(IV):B= HOOCCH2; PhCOOH; HOCH2(HO)CHCH2; <formula>formula see original document page 6</formula>其中m是0至7、 n是l至8和m+n=7或8;R是(d-C6 )亚垸基，任选被1至3个OH基团或(CH2 ) r-亚苯基-(CH2)广取代；r和t各自独立地是0至4;Xi是COOH、 CONHR6、 NHCOR7、 S02OH、 PO (OH) 2、 O (CH2-CH2-0) u-H、 OH或四唑-5-基；R6是氢、(Cl3)烷基；R7是羧基苯基； u是1至3中。Sugammadex是一种CN1402737中的6-巯基环糊精衍生物，2007年7月 先灵葆雅公司的sugammadex (Bridkm)上市，用于逆转常规使用的神经肌肉 阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常 规逆转儿童和青少年(2 17岁)使用过的罗库溴铵作用。肌松弛药松弛骨骼肌，也称肌松药，是全麻中重要的辅助用药，用以在全 麻诱导时便于作气管内插管和在术中保持良好肌松。使用肌松药可避免深全麻 对人体的不良影响。肌松药还适用于危重病人在机械通气时消除病人自主呼吸 与机械通气之间的对抗，以及用以治疗痉挛性疾病等。使用肌松药必须注意气道管理，根据肌松程度作辅助呼吸或控制呼吸，保 证病人有效和足够的每分钟通气量。麻醉学专业是公认的高风险专业。据世界卫生组织(WHO)统计资料，近年麻醉相关死亡率在发达国家平均为i: iooooo i: 300000,发展中国家为 i: 5000 10000,—些落后国家甚至更高。一项由法国卫生部全国麻醉重大并发症调查(纳入198103例麻醉病例)发现,术后呼吸抑制(占死亡病例的61%)是该 项调查中麻醉相关死亡最主要的原因,而并非大家所猜测的插管困难。由此可见: 术后神经肌肉阻滞作用的残留,是应该引起高度重视的危险因素。临床上应用肌松药后判断神经肌肉功能是否恢复到正常是很困难的。残余 肌松药可抑制呼吸中枢对缺氧性通气的反应;损害用力吸气流速,引起上呼吸道 梗阻与吞咽困难；延长住院时间,增加术后并发症发生率与死亡率；造成喉部肌 肉功能障碍,误吸发生率增加。因此安全、有效、拮抗残余肌松药作用对临床麻 醉十分重要。现有肌松拮抗抗胆碱酯酶能暂时抑制分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶，增加 在神经肌肉接头部乙酰胆碱浓度，促使神经肌肉兴奋传递恢复正常。抗胆碱酯酶药有新斯的明、依酚氯铵和吡啶斯的明，其达到峰效时间分别为7 llmin、 1 2min和15 20min。吡啶斯的明的起效最慢，因此不附合临床要求。同时 抗胆碱酯酶药的并发症或不良反应也比较严重。钾通道阻滞药作用在神经肌肉接头前，阻滞了钾离子由神经末稍流出，延 长了神经的去极化作用增加释放乙酰胆碱的时间和释放量。但这类药没有特异 性，可以作用所有神经末梢，因此可引起多种严重的不良反应，这限制了其在 临床使用。Sugammadex能够螯合甾类肌松药而使其脱离乙酰胆碱受体，迅速逆转神 经肌肉传导阻滞作用，具有其他肌松药拮抗剂所不具备的特性:即可以在给予肌 松药短时间内迅速发挥拮抗作用，也适用于时间短的小手术,更可作为"既无法 插管又无法通气"病例的抢救用药。由于其作用不涉及毒蕈碱样受体，因此不 需要与抗胆碱药合用。还能拮抗深度肌松作用，縮短肌张力恢复时间，且拮抗 后无重箭毒化发生。Sugammadex比现有的肌松拮抗剂具有显著的优势。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供6-脱氧砜类环糊精衍生物，具有通式(I )的结构式(I )其中m是O， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8中的一个；n是l， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9中的一个； m+n是6， 7， 8或9中的一个； q是1或2中的一个；R是(CrC6 )亚烷基，任选被1至3个OH基团或(CH2) r-亚苯基-(CH2) t—取代，其中r是0、 1、 2、 3或4中的一个，t是0、 1、 2、 3或4中 的一个；X是COOH、 CONHR!、 NHCOR2、 S02OH、 PO (OH) 2、 O (CH2-CH2-0) u-H、 OH或四唑-5-基中的一个，其中&是氢、(d.3)垸基或含有COOH的 (Cw)烷基中的一个，R2是羧基苯基，u是l、 2或3中的一个。所述的6-脱氧砜类环糊精衍生物(I )当q为1时，为6-脱氧亚砜基 环糊精衍生物，具有通式(II)的结构<formula>formula see original document page 9</formula>式(II)所述的6-脱氧砜类环糊精衍生物(I )当q为2时，为6-脱氧砜基环 糊精衍生物，具有通式(III)的结构<formula>formula see original document page 9</formula>式(III)本专利技术的另一个目的是提供6-脱氧砜类环糊精衍生物(I )的制备方法:以6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物(V)或以CN1402737公开的6-巯基环 糊精衍生物(IV)为原料，通过氧化反应l,得到6-脱氧亚砜基环糊精衍生 物(II )，化合物(II )进一步通过氧化反应2得到6-脱氧砜基环糊精衍生物(m)。反应式其中m、 n、 m+n、 R、 X、 Xi如化合物(I )所述，R3是H、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH (CH3) 2、 (CH2) 3CH3、 C(CH3) 3或C6Hs中的一个；R4是H、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH (CH3) 2、 CH2CH3 (CH3) CH、 CH2CH (CH3) 2、 CH2C6H5、 CH3SCH2CH2或H2NC (O) CH2中的一个。上述氧化反应1和氧化反应2步骤所用的氧化剂为过氧酸盐和有机 过氧化物，如过氧化硫酸、H202、 KC104、 H2S04、 KMn04、 Na202或K202中的一种。本专利技术的另一个目的是提供6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物(V) 的结构及其制备方法如下OHO R4SH o OOHIV氧化反应lv氧化反应i其中M、 n、 m+n如化合物(i )所述；R3、R4如化合物(ii)和(m)所述；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种６－脱氧砜类环糊精衍生物，其特征在于具有通式（Ⅰ）的结构：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中ｍ是０，１，２，３，４，５，６，７或８中的一个；　ｎ是１，１，２，３，４，５，６，７，８或９中的一个；　ｍ＋ｎ是６，７，８或９中的 一个；　ｑ是１或２中的一个；　Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的亚烷基，任选被１至３个ＯＨ基团或（ＣＨ↓［２］）ｒ－亚苯基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－取代，其中ｒ是０、１、２、３或４中的一个，ｔ是０、１、２、３或４中的一个；　Ｘ 是ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ↓［１］、ＮＨＣＯＲ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）↓［２］、Ｏ（ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ）ｕ－Ｈ、ＯＨ或四唑－５－基中的一个，其中Ｒ↓［１］是氢、（Ｃ↓［１－３］）烷基或含有ＣＯＯＨ的（Ｃ↓［１－３］）烷基中的一个，Ｒ↓［２］是羧基苯基，ｕ是１、２或３中的一个。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：漆又毛，揭清，张冯敏，余葆春，
申请(专利权)人：杭州奥默医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]