治疗亨廷顿氏病的片剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗亨廷顿氏病的片剂及其制备方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年11月13日提交的序列号为63/113,826的未决美国临时专利申请、2021年9月19日提交的序列号为63/245,927的未决美国临时专利申请、2021年9月21日提交的序列号为63/261,467的未决美国临时专利申请、2021年9月22日提交的序列号为63/261,495的未决美国临时专利申请，以及2021年10月14日提交的序列号63/255,745的未决美国临时专利申请的权益和优先权，它们的内容通过引用的方式明确地整体纳入本申请中。


[0003]本专利技术总体上涉及治疗亨廷顿氏病的小分子化合物的速释(immediate release)药片及其制备方法。

技术介绍

[0004]亨廷顿氏病(Huntington
’
s Disease)(HD)是一种由亨廷顿(HTT)基因突变引起的罕见的遗传性神经退行性疾病。这种疾病会导致行为、认知和运动障碍。这些症状会逐渐降低个体的生活质量，并最终导致在出现明显临床运动症状的15至25年内死亡。具有亨廷顿基因突变的父母，他们的每个孩子都有50％的可能性遗传这种突变。据估计，大约每1万人中就有一人携带突变的亨廷顿基因。目前的HD疗法可以控制症状的严重程度，但目前还没有批准的疗法可以减缓该疾病的进展。
[0005]HD是由HTT中的CAG重复扩增引起的，其特征是运动、认知、精神和功能能力衰退。CAG三核苷酸重复扩增导致与神经功能障碍和最终死亡有关的突变的亨廷顿蛋白(mHTT)。
[0006]在健康个体中，HTT基因中CAG重复序列的数量是6至35个。携带36至39个CAG重复序列的个体患这种疾病的外显率降低，但具有40个或更多个CAG重复序列的个体几乎肯定会患上这种疾病。正如European Journal of Neurology,2017,24
‑
34中所描述的，HD的临床诊断基于：确认的家族史或阳性基因检测(即确认CAG重复扩增≥36)；和出现亨廷顿氏病统一评定量表(UHDRS)定义的运动障碍，总运动机能评分(TMS)诊断置信度分数(DCS)，该分数的范围为0(无运动异常提示患有HD)到4(≥99％可能是由于HD导致的运动异常)，其中4分定义了“出现运动障碍”或“出现症状的”HD。
[0007]通常，发病年龄(即一旦DCS达到4)在30至50岁之间，临床确诊后的平均生存期为15至20年。目前，发病后的“功能”丧失(即功能能力的评估)而不是运动症状决定了疾病的分期(参见例如Neurology,1979,29,1
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3；或Neurology,1981,31,1333
‑
1335)。全面功能能力(TFC)评估量表(参见，例如Movement Disorders,1996,11,136
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142)是UHDRS的一个组成部分，其中HD患者的独立性水平从0(完全依赖所有护理)到13(完全独立)。该量表从工作能力、处理家庭财务、管理家务、进行日常生活活动和所需护理水平方面评估HD患者的功能状态。根据UHDRS全面功能能力评估(TFC)，HD疾病进展分为1至5期。基于TFC评分(也称为Shoulson期和Fahn期)的HD分类也被描述为早期HD(对应于TFC评分1期或2期)、中期HD(对
应于TFC评分3期)和晚期HD(对应于TFC评分4期或5期)。
[0008]以WO2020/005873公开的国际申请确定了一类可用于治疗HD的化合物、其制备方法及其药物制剂。它还在IC
50
测定中提供了表明这些化合物抑制内源性亨廷顿蛋白(HTT)的数据。在该申请中公开的一种特别有效的HTT抑制剂2
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[3
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(2,2,6,6
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四甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
3H
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
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c]哒嗪
‑6‑
基]‑5‑
(2H
‑
1,2,3
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三唑
‑2‑
基)苯酚在亨廷顿氏病转基因小鼠模型中被发现可有效减少体内人类HTT的产生(结果尚未公布)。目前只能对症治疗。因此，到目前为止还没有小分子疗法可用于减缓HD的进展。因此，需要针对HD的小分子疾病改善疗法(即可以减缓疾病进展的治疗选择)。

技术实现思路

[0009]一方面，本专利技术涉及一种片剂，其包含作为活性成分的2
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(2,2,6,6
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四甲基哌啶
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基)
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3H
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[1,2,3]三唑并[4,5
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c]哒嗪
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基]‑5‑
(2H
‑
1,2,3
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三唑
‑2‑
基)苯酚(下文称为化合物1)或其药学上可接受的盐、颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂，其中化合物1的含量占片剂总重量的约1重量％至约30重量％，
[0010]其中颗粒内赋形剂包含微晶纤维素和稀释剂，其中微晶纤维素与稀释剂之比为约1:1至约1:4，微晶纤维素的含量占片剂总重量的约15重量％至约25重量％，崩解剂占片剂总重量的约1％至约3％，以及聚维酮占片剂总重量的约1％至约5％，以及
[0011]其中颗粒外赋形剂包含额外含量的稀释剂和额外含量的崩解剂。
[0012]一方面，化合物1的含量占片剂总重量的约5％至约25％。另一方面，化合物1的含量占片剂总重量的约10％。
[0013]一方面，片剂中化合物1的含量是1mg至200mg。
[0014]另一方面，片剂中化合物1的含量是1mg至100mg。
[0015]另一方面，片剂中化合物1的含量选自1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg和200mg。
[0016]另一方面，片剂中化合物1的含量选自1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、135mg和140mg。
[0017]另一方面，片剂中化合物1的含量选自1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种片剂，其包含作为活性成分的2
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(2,2,6,6
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四甲基哌啶
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基)
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3H
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[1,2,3]三唑并[4,5
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c]哒嗪
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基]
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(2H
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1,2,3
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三唑
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基)苯酚(下文称为化合物1)或其药学上可接受的盐、颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂，其中化合物1占所述片剂总重量的约5重量％至约30重量％；其中所述颗粒内赋形剂包含微晶纤维素和稀释剂；其中所述微晶纤维素与稀释剂之比为约1:1至约1:4，并且微晶纤维素占所述片剂总重量的约15重量％至约25重量％；其中崩解剂占所述片剂总重量的约1％至约3％；其中聚维酮占所述片剂总重量的1％至约5％；并且其中所述颗粒外赋形剂包含额外含量的稀释剂和额外含量的崩解剂。2.根据权利要求1所述的片剂，其中化合物1的含量占所述片剂总重量的约5％至约25％。3.根据权利要求2所述的片剂，其中化合物1的含量占所述片剂总重量的约10％。4.根据权利要求1所述的片剂，其中片剂中化合物1的含量是约1mg至200mg。5.根据权利要求4所述的片剂，其中片剂中化合物1的含量选自1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg和200mg。6.根据权利要求1所述的片剂，其中片剂中化合物1的含量为约1mg至100mg。7.根据权利要求6所述的片剂，其中片剂中化合物1的含量选自1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg或100mg。8.根据权利要求1所述的片剂，其中所述稀释剂是乳糖一水合物。9.根据权利要求1所述的片剂，其中颗粒内赋形剂中的微晶纤维素与稀释剂的比例为约1:2。10.根据权利要求1所述的片剂，其中颗粒外稀释剂的含量占所述片剂总重量的约15％至约30％。11.根据权利要求1所述的片剂，其中颗粒外赋形剂和颗粒内赋形剂中的至少一种还包含表面活性剂。12.根据权利要求11所述的片剂，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆。13.根据权利要求1所述的片剂，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：史瓦希，
申请(专利权)人：PTC医疗公司，
类型：发明
国别省市：