记载了新的２′－Ｃ－甲基核苷５′－一磷酸和４′－Ｃ－甲基核苷５′－一磷酸衍生物、其立体异构体、和药学上可接受的盐或前药、它们的制备方法和它们用于治疗肝炎Ｃ病毒感染的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求于2005年8月12日提交的U.S.临时申请号60/707,767和2006年2月13日提交的美国临时专利申请号60/772,649的优先权，在此处将二者引入作为参考。专利
本专利技术涉及新的2′-C-甲基核苷5′-一磷酸和4′-C-甲基核苷5′-一磷酸衍生物、它们的制备方法和它们的用途。这些新的化合物对治疗肝炎C病毒感染有效。
技术介绍
下列关于本专利技术的专利技术背景的描述有助于理解本专利技术，但不应被认为是、或描述本专利技术的现有技术。所有的出版物均以其全文并入本专利技术作为参考。 肝炎C为病毒性疾病，可以引起肝脏炎症并进一步导致硬化、原发性肝癌和其它慢性并发症。核苷是众所周知的一类可以有效对抗各种病毒感染(包括肝炎B、HIV和疱疹)的化合物。据报道少数核苷具有抑制肝炎C(HCV)病毒复制的作用，包括利巴韦林(目前被用作与各种干扰素组合的药物被销售)和包含2’-C-甲基核糖的核苷。 核苷在转化为相应的5’-三磷酸核苷(NTP)后，通常可以用作抗病毒药物。转化在细胞内通过各种细胞内激酶的作用进行。第一个步骤，即核苷向5’-一磷酸酯(NMP)的转化通常是一个缓慢的步骤，并且涉及到核苷激酶，该激酶可以经病毒或宿主编码。NMP向NTP的转化通常经宿主核苷激酶催化。NTP通过抑制病毒聚合酶干扰病毒复制，和/或通过掺入到DNA或RNA生长链中，随后通过链终止反应干扰病毒复制。 核苷治疗病毒肝脏感染的用途通常会被两个问题之一复杂化。在某些情况下，所需的核苷为优良的激酶底物，因而在肝脏和其它体内细胞和组织中产生NTP。由于NTP的产生通常伴有毒性，所以其功效会被肝外毒性所限制。在其它情况下，所需核苷为较差的激酶底物，因此不能被有效地转化为NMP并最终转化为NTP。 例如，US 6,312,662公开了某些磷酸酯前药，它们用于各种药物包括核苷向肝脏的特异性传递，从而可以用于治疗患者的肝脏疾病，例如肝炎C、肝炎B和肝细胞癌。 专利技术概述 本专利技术涉及新的2′-C-甲基核苷5′-一磷酸和4′-C-甲基5′-一磷酸衍生物、它们的制备方法和它们治疗肝炎C病毒感染的用途。 一方面，本专利技术涉及式I化合物、其药学上可接受的盐以及前药。 (I) 其中 B选自下列基团 和 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基； W和W’独立选自下列基团-R2、任选取代的单环芳基以及任选取代的单环杂芳基； Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者 V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者 Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者 W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团； R2选自R3和氢； R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基； R4选自R3和氢； R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基； R6选自氢和低级酰基； R12选自氢和低级酰基；并且 p为整数2或3。 另一方面，本专利技术涉及式I化合物、其药学上可接受的盐以及前药 (I) 其中 B为 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基； W和W’独立选自下列基团-R2、任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基； Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者 V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者 Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者 W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团； R2选自R3和氢； R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基； R4选自R5和氢； R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基； R6选自氢和低级酰基； R12选自氢和低级酰基；并且 p为整数2或3。 在另一方面，本专利技术涉及式(IX)的化合物，或其药学上可接受的盐 (IX) 其中 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基； W和W’独立选自下列基团-R2、任选取代的单环芳基以及任选取代的单环杂芳基； Z选自下列基团卤素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者 V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者 Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者 W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成任选包含0-2个杂原子的环状基团； R2选自R3和氢； R3选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基； R4选自R3和氢； R5选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基； R6选自氢和低级酰基； R12选自氢和低级酰基；并且 p为整数2或3。 在另一方面，本专利技术涉及式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐 (X) 其中 V选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基； W和W’独立选自-H、甲基和V，或W和W’均为甲基，条件是当W是V时，则W’是H； Z选自下列基团-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者 V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的O的β和γ位与芳基基团稠合；或者 Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选包含1个杂原子的环状基团；或者 W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团； R4是C1-C4烷基； R5选自C1-C4烷基、单环芳基和单环芳烷基； R6是C1-C4酰基； R7和R8独立选自氢、C1-C22酰基、C1-C22烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的杂芳基氧基羰基、和通过其羰基连接形成酯的天然存在的L-氨基酸；或 在本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅸ）的化合物，或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅸ）其中：Ｖ选自任选取代的单环芳基和任选取代的单环杂芳基；Ｗ和Ｗ’独立选自下列基团：－Ｒ↑［２］、任选取代的单环芳基以及任选取代的单环杂芳基；Ｚ选自下列基团：卤素、－ＣＮ、－ＣＯＲ↑［５］、－ＣＯＮＲ↑［４］↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］↓［２］、－ＯＲ↑［４］、－ＳＲ↑［４］、－Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［４］↓［２］、－ＯＣＯＲ↑［５］、－ＯＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－ＳＣＯＲ↑［５］、－ＳＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－ＮＨＣＯＲ↑［４］、－ＮＨＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＯＲ↑［６］和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＳＲ↑［６］；或者Ｖ和Ｚ通过另外的３－５个原子连接在一起形成任选包含１个杂原子的环状基团，该环状基团在与磷连接的Ｏ的β和γ位与芳基基团稠合；或者Ｚ和Ｗ通过另外的３－５个原子连接在一起形成任选包含１个杂原子的环状基团；或者Ｗ和Ｗ’通过另外的２－５个原子连接在一起形成任选包含０－２个杂原子的环状基团；Ｒ↑［２］选自Ｒ↑［３］和氢；Ｒ↑［３］选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；Ｒ↑［４］选自Ｒ↑［３］和氢；Ｒ↑［５］选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；Ｒ↑［６］选自氢和低级酰基；Ｒ↑［１２］选自氢和低级酰基；并且ｐ为整数２或３。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MD埃里安，KR雷迪，M麦科斯，DB奥尔森，
申请(专利权)人：默克公司，症变治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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