稳定并且防腐的酮替芬眼科组合物制造技术

在本文中提供了包含酮替芬、以约０．００１～约０．１％（ｗ／ｖ）的量提供过氧化氢的过氧化氢源、一种或多种眼相容的过氧化氢稳定剂、ＨＰＭＣ和ＣＭＣ的眼科组合物，和使用这些眼科组合物治疗和预防过敏性结膜炎的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定并且防腐的酮替芬眼科组合物专利技术背景本专利技术涉及用于治疗过敏性结膜炎的包含酮替芬作为药物活性剂、过 氧化氢源作为防腐剂和特定的粘度增强剂的眼科组合物。美国专利Nos.5，725，887 ( '887专利)和5,607,698以及申请序列号11/078,209披露 和要求了单独或者与粘度增强剂一羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基 纤维素(CMC) —起使用稳定的过氧化氢保存眼用溶液的方法和如此保存 的组合物，所有这些文献全文通过引用并入本文。然而，过氧化氢是一种 强氧化剂。许多化学物质或药物不能与过氧化氩相容，即容易遭受因过氧 化氩引起的化学氧化。酮替芬是一种容易遭受化学氧化的药物活性剂。正 如在与本申请同一天提交的Tsao，F.、 Wong，M.和Yen，S.的申请中描述的， 通过在酸性pH下、例如在3.5 - 6.0的pH下配制所述组合物可以获得包 含过氧化氢作为防腐剂的稳定的酮替芬组合物。然而，特别在高浓度酮替 芬、例如0，05%酮替芬下将上述稳定的酮替芬组合物用于眼睛可能会造成 眼睛中的刺激性。现已发现，通过加入CMC可以改善用高浓度的酮替芬 和HPMC配制的这些稳定组合物的眼睛舒适性。另外，已发现通过单独或 者与CMC组合加入HPMC可以改善稳定的酮替芬组合物的生物可用性， 由此提供了具有持续至少16小时的显著临床疗效的稳定舒适的酮替芬组 合物。专利技术概述一方面，提供了一种眼科组合物，其包含(a) 酮替芬盐；(b) 以约0.001 约0.1。/。(w/v)的痕量提供过氧化氢的过氧化氢源；(c) 一种或多种目M目容的过氧化氢稳定剂；(d) 羟丙基甲基纤维素；和(e) 羧甲基纤维素钠，其中该组合物处于足以使所述酮替芬盐对因过氧化氢引起的氧化稳定的pH。另一方面，提供了一种治疗和预防过敏性结膜炎的方法，其包括为遭 受或容易遭受过敏性结膜炎的对象局部施用有效量的包含以下物质的眼科组合物(a) 酮替芬盐；(b) 以约0.001-约0.1。/。(w/v)的痕量提供过氧化氢的过氧化氢源；(c) 一种或多种目M目容的过氧化氢稳定剂；(d) 羟丙基曱基纤维素；和(e )羧甲基纤维素，其中该组合物处于足以使所述酮替芬盐对因过氧 化氢引起的氧化稳定的pH。专利技术详述本专利技术涉及包含酮替芬盐、以约0.001-约0.1。/。(w/v)的痕量提供过氧 化氢的过氧化氢源、 一种或多种目M目容的过氧化氬稳定剂、HPMC和CMC 的稳定的眼科组合物。该组合物被配制在足以使所述酮替芬盐对因过氧化 氢引起的氧化稳定的pH下、例如在约3.5 -约6.0的pH下。因此，酮替 芬的酸性形式比酮替芬的中性形式更稳定。将CMC包含于在使所述酮替 芬对因过氧化氢引起的氧化稳定的pH下配制的含HPMC的酮替芬组合物 中改善了所述稳定的组合物在施用于眼睛时的舒适性。含有HPMC和 CMC这两者的稳定的酮替芬组合物还具有比含有甘油的酮替芬/过氧化氢 组合物大约3倍的分配系数(参见实施例1和3)，这表明将HPMC和 CMC加入这些组合物中也可以增强药物渗透性和提高药物生物可用性。 将HPMC和CMC包含于稳定的酮替芬组合物中可以增强药物渗透性和提 高药物生物可用性这一点进一步得到了通过来自本文中描述的临床研究的 结果的支持，所述研究表明这些组合物在治疗和预防过敏性结膜炎中是有效的和具有长时间的作用，其可带来在用药之后持续16小时显示临床上显 著的发痒减轻(参见实施例4)。由于其至少16小时的临床疗效，因此本 专利技术的眼科组合物可以每天用药一次。所述酮替芬盐为例如酮替芬盐酸盐、酮替芬氢溴酸盐、酮替芬双羟萘 酸盐、酮替芬马来酸盐、酮替芬硫酸盐和富马酸酮替芬。 一种优选的酮替 芬盐是富马酸酮替芬。酮替芬盐作为酮替芬的浓度通常为约0.01 约 0.1%(重量/体积，w/v)，优选约0.02 约0.06%(w/v)。用过氧化氩稳定剂、尤其是二亚乙基三胺五(亚甲基-膦酸)(diethylene triamine penta(methylene phosphonic acid))或1-羟基亚乙基-l，l-二膦酸 (l-hydroxyethylidene-l，l画diphosphonic acid )稳、定的痕量过氧4匕合物可净皮 用作本专利技术的眼科组合物的防腐剂。过氧化氢源为在水中水解产生过氧化 氩的任何过氧化合物。提供有效所得量的过氧化氢的过氧化氢源的实例包括过硼酸钠、四7jC合过硼酸钠、过氧化钠和过氧化脲。已经发现过乙酸一 一种有机过氧化合物一不能使用本体系来稳定。所述过氧化氢源以足以提供约0.001 约0.1。/。(w/v)过氧化氢、优选约 0.001 约0.01。/。(w/v)过氧化氢的量存在。作为实例，所述过氧化氢源一四 7jC合过硼酸钠可以以约0.005 约0，05。/。(w/v)的量存在。如本文中使用的，过氧化氢稳定剂是指过氧化合物的任何已知的稳定 剂，包括膦酸盐、磷酸盐、锡酸盐等。也可以使用膦酸类的生理相容性盐， 例如二亚乙基三胺五(亚甲基-膦酸)和其生理相容性盐，以及1-羟基亚乙基 -l，l-二膦酸和其生理相容性盐。可用于本专利技术实践的过氧化合物的其他稳 定剂尤其披露于，887专利第5栏第55行 第6栏第34行。以上稳定剂可用于几乎所有前述至下述指示处。然而，当所述溶液与 水凝胶软性接触透镜接触时应避免锡酸盐稳定剂类，因为它们往往会使所 述透镜材料"模糊"。当过氧稳定剂是二亚乙基三胺五(亚甲基-膦酸)时，其可以以约0.001~ 约0.02。/。(w/v)的量或者约0.002~约0.012。/0(w/v)的量存在于所述眼科组合 物中。当过氧稳定剂是l-羟基亚乙基-l，l-二膦酸时，其可以以所述组合物的约0.002 约0.2。/。(w/v)的量存在于所述眼科组合物中。除了二亚乙基三胺五(亚甲基-膦酸)(以商标DEQUEST 2060由 Monsanto Company，St丄ouis,Mo.，出售)和其生理相容性盐以及1-羟基亚 乙基-l，l-二膦酸和其生理相容性盐之外的稳定剂以生理学容许的量使用。可溶性碱土金属盐可以以所述组合物的约0.002 0，2%(w/v)、或者所述 组合物的约0.01%~0.1%—/力的量用于所述组合物中。水溶性的镁盐和钩 盐是这类碱土金属盐。在用少量过氧化氢防腐的眼科组合物中，这类可溶 性碱土金属盐的加入提高了抗真菌防腐疗效。本专利技术的稳定的眼科组合物的pH被调节至足以使所述酮替芬盐对因 过氧化氢引起的氧化稳定的pH值，例如约3.5 约6.0的pH。优选地，所 述眼科组合物的pH为约3.8~约5.5、更优选在约4.0~约5.3。作为实例， 所述眼科组合物的pH为3.5~6.0,优选3.8 5.5、更优选4~5.3。可以根据 需要通过引入其用量为生理学容许的适量的酸或碱、例如盐酸和氢氧化钠 来调节pH。在根据本专利技术的眼科组合物中可以存在一种或多种常规的基本惰性的 生理学可接受的紧张性增强剂(tonicity enhancing agent)。合适的所述试 剂包括，例如甘露醇、山梨糖醇、甘油、碱金属囟化物、磷酸盐、磷酸氢 盐和硼酸盐。优选氯化钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。这类紧张性增强剂 的作用是当滴入眼中时为所述组合物确保本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种眼科组合物，其包含：（ａ）酮替芬盐；（ｂ）以约０．００１～约０．１％（ｗ／ｖ）的痕量提供过氧化氢的过氧化氢源；（ｃ）一种或多种眼相容的过氧化氢稳定剂；（ｄ）羟丙基甲基纤维素；和（ｅ）羧甲基纤维素钠 ，其中该组合物处于足以使所述酮替芬盐对因过氧化氢引起的氧化稳定的ｐＨ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：FP曹，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]