一种烯丙基氮杂芳基甲胺类化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种烯丙基氮杂芳基甲胺类化合物的合成方法。采用氮杂芳基衍生物与烯丙基碳酸酯，在醋酸钯催化下发生反应，进而制备了一系列烯丙基氮杂芳基甲胺类化合物。氮杂芳基甲胺衍生物常见于生物医药与天然产物中，其苄位去质子的烯丙基化产物可以作为一种具有药用价值的活性中间体，对皮肤藓菌有一定的抗真菌活性。与传统方法相比，本发明专利技术的钯催化烯丙基烷基化反应具有经济且高效的合成特点，采用操作简单的一锅法进行反应，无需高温高压等较为苛刻的反应条件，很大程度上改善了合成工艺。艺。艺。

【技术实现步骤摘要】
一种烯丙基氮杂芳基甲胺类化合物的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，特别涉及一种烯丙基氮杂芳基甲胺类化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]氮杂芳基甲胺衍生物常见于生物医药与天然产物中，其苄位去质子的烯丙基化产物可以作为一种具有药用价值的活性中间体，对皮肤藓菌有一定的抗真菌活性。
[0003]合成此类物质传统的方法，通常是通过亚胺与预制备的烯丙基金属试剂进行制备。2016年，Walsh课题组报导了一种钯催化的Cr(CO)3活化的苄基亲核试剂与环状或链状的烯丙基碳酸酯反应，合成了一系列烯丙基取代的产物，该反应收率高且具有良好的化学选择性。但是此反应体系需要加入活化基团，使得反应步骤较为繁琐，降低了反应的原子经济性。因此，在不使用活化基团的情况下，底物原位去质子的烯丙基烷基化反应尤为重要。而本专利技术在合成一种烯丙基氮杂芳基甲胺类化合物的过程中，无需活化基团即可使底物原位去质子，发生烯丙基烷基化反应，高效的制备了该类化合物。

技术实现思路

[0004]本专利技术公开了一种烯丙基氮杂芳基甲胺类化合物的合成方法，属于有机合成领域。本专利技术用式1所示的氮杂芳基甲胺和式2所示的烯丙基碳酸酯在过渡金属催化剂和布朗斯特碱的存在下，与有机溶剂混合进行氮杂芳基甲胺的烯丙基化反应，合成式3所示的烯丙基氮杂芳基甲胺及其衍生物。本专利技术制备方法简单便捷、条件温和，适合于规模化生产，对合成此类化合物有着很重要的影响。具体方案如下：
[0005][0006]一种烯丙基氮杂芳基甲胺类化合物的合成方法，式1所示的氮杂芳基甲胺类化合物和式2所示的烯丙基碳酸酯类化合物在过渡金属催化剂和布朗斯特碱的存在下，与有机溶剂混合进行烯丙基化反应合成式3所示的烯丙基氮杂芳基甲胺类化合物。
[0007]其中R1、R2选自甲基、乙基、苯基、苄基、吗啉环、N
‑
甲基吗啉环和硫代吗啉环，R3选自氢、苯基。
[0008]优选的，R1、R2选自吗啉环和硫代吗啉环，R3选自氢、苯基。
[0009]更加优选的，R1、R2选自吗啉环，R3选自氢。
[0010]优选的，所述反应在惰性气体保护下进行，优选的，所述的惰性气体为氮气或氩气；
[0011]优选的，所述的合成是在过渡金属催化剂、布朗斯特碱、膦配体和有机溶剂存在的条件下发生的。
[0012]优选的，所述的过渡金属催化剂为钯催化剂；所述的布朗斯特碱为双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾或双(三甲基硅基)氨基锂；所述的膦配体为4，6
‑
双(二苯基膦)吩噁嗪。
[0013]优选的，所述的钯催化剂为醋酸钯。
[0014]更加优选的，所述的布朗斯特碱为双(三甲基硅基)氨基锂。
[0015]优选的，所述的有机溶剂为2
‑
甲基四氢呋喃。
[0016]优选的，反应中式1所示的氮杂芳基甲胺、式2所示的烯丙基碳酸酯、布朗斯特碱、催化剂和膦配体的摩尔比为1∶2～5∶3～5∶0.025∶0.0375，优选摩尔比为1∶3∶4∶0.025∶0.0375；所述反应温度为0℃～45℃，优选的温度为0℃～25℃，更加优选的温度为0℃。
[0017]优选的，采用本专利技术方法，可以合成如下结构的氮杂芳基甲胺烯丙基甲基化类化合物：
[0018][0019]采用本专利技术的技术方案至少可以达到如下有益效果之一：
[0020]本专利技术的合成方法采用的原料均廉价易得；
[0021]本专利技术所需操作步骤较为简便，无需极端的升温或降温，仅需常压即可反应；
[0022]本专利技术中的R1、R2与R3可以为多种选择，因此本专利技术方法适用性更加广泛，可以合成多种具有氮杂芳基甲胺的烯丙基烷基化结构的化合物。
[0023]说明书附图
[0024]附图为各实施例产物的氢谱及碳谱核磁共振谱图，附图的序号与实施例序号对应，图A为氢谱核磁共振谱图，图B为碳谱核磁共振谱图，如图1A为实施例1所得产物的氢谱核磁共振谱图，图1B为实施例1所得产物的碳谱核磁共振谱图；图2A为实施例2所得产物的氢谱核磁共振谱图，图2B为实施例2所得产物的碳谱核磁共振谱图；图3A为实施例3所得产物的氢谱核磁共振谱图，图3B为实施例3所得产物的碳谱核磁共振谱图；图4A为实施例4所得产物的氢谱核磁共振谱图，图4B为实施例4所得产物的碳谱核磁共振谱图；图5A为实施例5所得产物的氢谱核磁共振谱图，图5B为实施例5所得产物的碳谱核磁共振谱图；图6A为实施例6所得产物的氢谱核磁共振谱图，图6B为实施例6所得产物的碳谱核磁共振谱图；图7A为实施例7所得产物的氢谱核磁共振谱图，图7B为实施例7所得产物的碳谱核磁共振谱图；图8A为实施例8所得产物的氢谱核磁共振谱图，图8B为实施例8所得产物的碳谱核磁共振谱图。
具体实施例
[0025]为了便于本领域技术人员理解，下面结合实施例对本专利技术的构思做进一步的说明。以下实施例的具体说明并非对本专利技术的限制，只是为了方便本领域技术人员理解本技术方案。说明书中所涉及的路易斯碱双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂购买于Aldrich公司，钯催化剂购买于alfa、安耐吉公司，反应使用的有机溶剂皆为超干溶剂，购买于百灵威公司。各种原料，均购自市场，或经过简单的合成，其他药品等购自Sigma
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Aldrich，Alfa Aesar，TCI China，核磁共振谱仪型号为Bruker
‑
400M或日本电子JEOL。
[0026]实施例1
[0027]在充满氮气或氩气的手套箱中，依次将过渡金属醋酸钯(2.5mol％，0.025equiv)、配体Nixantphos(3.75mol％，0.0375equiv)、有机溶剂2
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甲基四氢呋喃(0.5mL)加入配有搅拌子的干燥微波管中。搅拌配位约10min，之后向反应液内依次加入底物4
‑
(2
‑
吡啶甲基)
‑
吗啉(0.1mmol)、碱双(三甲基硅基)氨基锂(0.4mmol，4equiv)，将微波管密封并从手套箱取出。随后将微波管置于0℃的冷阱中，缓慢滴加烯丙基碳酸叔丁酯(0.3mmol，3equiv)，滴加完毕，在该温度下继续反应12h。反应结束后，将微波管在空气中打开，加入3滴水淬灭反应，得到的粗产物转移到一根装有硅胶的短色谱柱上，使用乙酸乙酯(5mL)进行过滤，滤液减压蒸馏后得到粗产品，粗产品最后经柱层析分离即可得到棕色油状产物(28.5mg，98％产率)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图1A和图1B，谱图数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.59(dd，J＝2.8，2.0Hz，1H)，7.63(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.27
‑
7.22(m，1H)，7.18
‑
7.13(m，1H)，5.69
‑
5.55(m，1H)，4.96
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种烯丙基氮杂芳基甲胺类化合物的合成方法，其特征在于：采用式1所示的氮杂芳基甲胺与式2所示的烯丙基碳酸酯在过渡金属催化剂和布朗斯特碱的存在下，与有机溶剂混合进行还原交叉偶联反应合成式3所示的氮杂芳基甲胺的烯丙基烷基化产物及其衍生物；其中R1、R2选自甲基、乙基、苯基、苄基、吗啉环、N
‑
甲基吗啉环和硫代吗啉环，R3选自氢、苯基。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1、R2选自甲基、乙基、苯基、苄基、吗啉环、N
‑
甲基吗啉环和硫代吗啉环，R3选自氢、苯基。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的合成是在过渡金属催化剂、膦配体、布朗斯特碱和有机溶剂存在的条件下发生的。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的过渡金属催化剂为钯催化剂；所述的布朗斯特碱为双(三甲基硅基)氨基钾、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂。5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的钯催化剂为醋酸钯。6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的膦配体为4，6
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【专利技术属性】
技术研发人员：毛建友，张帆，许磊，熊丹，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：