一种3-丁基-4-苄氧基苯胺的制备方法技术

一种３－丁基－４－苄氧基苯胺的制备方法，涉及一种广谱抗球虫药物甲氧苄喹酯的关键中间体３－丁基－４－苄氧基苯胺的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用２－丁酰基－５－硝基苯酚作为原料，依次与苄基氯进行取代反应、与硼氢化钠或者硼氢化钾进行还原反应、再与氯化亚砜进行氯化反应，最后再在催化剂存在条件下进行氢化反应制得３－丁基－４－苄氧基苯胺。本发明专利技术提出了一条全新的合成路线，各步反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，有效的避免了高温高压的苛刻的反应条件。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗球虫药物甲氧苄喹酯的中间体的制备方法，具体涉及一种制备3-丁基-4-苄氧基苯胺的方法。
技术介绍
在词养的家畜和家禽的过程中，家畜和家禽很容易受到球虫感染而引发一系列疾病， 从而影响到养殖业的产量和质量，近年来全球畜牧业对寄生虫感染引起的疾病及其治疗 的投入较以前大量提高，抗寄生虫的兽药也广泛应用于畜牧业，喹啉类抗球虫药是一种 重要的兽药原料药。由于在其分子结构中主要有喹啉环，因此在换上接上不同的取代基， 就可能形成不同种类的抗球虫原料药。其中主要有丁羟喹啉(Byqyunilate丁喹啉)、乙 羟喹啉(Decoquinate地可喹酯、癸喹酯、癸氧喹酯)、甲氧苄喹酯(Methylbenzoquate 甲节喹啉、甲基苯喹酸酯、苄喹酸酯)三种。该类药物在中国市场上现在主要依赖进口， 国内市场广泛,其中又以甲氧苄喹酯的药效最佳，并且不会产生抗药性。目前国内市场上，没有厂家大规模生产喹啉类抗球虫药，需求主要来自进口，因为 进口价格极为昂贵，所以用量有限，但在畜牧业发达的国家，该类药物的用量占抗球虫 类药物的70%以上，因此如果国内有大规模供应的厂家，势必打开国内市场，并填补国 内该类兽药的空白。目前大规模生产的该类抗球虫药的厂家国际上主要为美国礼莱公司，主要是以乙羟 喹啉(Decoquinate地可喹酯、癸喹酯、癸氧喹酯)为主。相比来说，甲氧苄喹酯 (Methylbenzoquate甲苄喹啉、甲基苯喹酸酯、苄喹酸酯)的药效更好，并且最大的特 点是没有抗药性，因此市场价格相较而言，最为昂贵。在查阅了大量国内外相关文献和专利以后，我们提出了一条拥有自主知识产权的合 成路线合成关键中间体3-丁基-4-苄氧基苯胺，对原来国外的制备该类化合物的传统方法 进行了改进，意大利专利(公开号1320189)披露了一种通过水合肼还原丁酰基的方法， 得到相应的中间体，但是这种方法反应条件要求高温，达到19(TC,能耗非常大，条件苛刻，后处理比较复杂，收率和产品纯度都不理想，因此不利于工业化生产。本专利技术的目的在于提供一种设备简单、反应条件避免高温高压、便于操作并无损环 境的抗球虫药物甲氧苄喹酯中间体3-丁基-4-苄氧基苯胺的制备方法。为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。 实现本专利技术的技术方案如下-一种3_丁基-4-苄氧基苯胺的制备方法，以式(I)表示的3-丁基-4-苄氧基苯胺按 照如下步骤获得O OH O 0^Y^A. 3-苄氧基-4-丁酰基硝基苯的制备在反应器中加入2-丁酰基-5-硝基苯酚(II) l份，DMF (N， N-二甲基甲酰胺)2-10 份(质量比)，碳酸钠0. 56-0. 66份(质量比)或者碳酸钾0. 72-0. 86份(质量比)，升温至 60-65。C搅拌反应2小时,然后在此温度下滴加苄基氯0. 61-0. 67份(质量比)，滴加完毕后 继续保持60-7(TC搅拌反应4小时,反应结束后冷却至室温然后加入冰水，过滤收集固体， 干燥后,得到3-苄氧基-4-丁酰基硝基苯(m)。B. 1-(2-节氧基-4-硝基苯基)-l-丁醇的制备在反应器中加入3-苄氧基-4-丁酰基硝基苯(m)1份，重量比浓度为95%的乙醇5-15
技术实现思路
份(质量比)，室温搅拌均匀后，分批加入硼氢化钠0.1-0.15份(质量比)或者硼氢化钾 0. 14-0.22份(质量比)，加入过程中控制反应混合物温度不超过50'C，加毕后继续室温 搅拌反应6-8小时，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到1-(2-苄氧基-4-硝基苯 基)-l-丁醇(IV)。C. 3-节氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯的制备在反应器中加入卜(2-节氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇(IV) l份，二氯甲垸10-15份 (质量比)，搅拌均匀后用冰浴冷却至5'C左右，然后在搅拌下滴加二氯亚砜0.47-0.59 份(质量比)，滴加过程中控制反应混合物温度不超过3(TC，滴加结束后撤去冰浴，自然 升温至室温搅拌反应6小时，反应结束后，加入水，分出有机层，有机层依次用饱和碳 酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后过滤除去干燥剂无水硫酸钠 后，减压浓缩除去溶剂二氯甲垸，得到3-苄氧基-4-(l-氯丁基)-硝基苯(V)。D. 3-丁基-4-苄氧基苯胺的制备向高压氢化反应器中加入3-苄氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯(V) l份，无水乙醇或 者无水甲醇10-20份(质量比)，贵金属含量为10%的钯碳催化剂0. 05-0. 1份(质量比)，搅 拌均匀后，密闭反应器，升温至50-55°C,然后通入氢气，使反应器内压力为2-3MPa， 保持此压力下在55-65-C下搅拌反应6-8小时，反应结束后，放空反应器，使之压力为 O.lMPa左右，打开反应器，过滤回收催化剂，滤液减压浓縮除去溶剂后得到产物粗品， 经过粗品重量5份的乙醇重结晶得到精品，即3-丁基-4-苄氧基苯胺(1)。具体实施例方式下面通过具体的实施例进一步说明本专利技术是如何实现的 实施例1A. 3-苄氧基-4-丁酰基硝基苯的制备在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入 2-丁酰基-5-硝基苯酚(20.9g，0. lraol)， DMF(N， N-二甲基甲酰胺，200g)和碳酸钠(12. 7g, 约0. 12mol),搅拌均匀后升温至6(TC,然后缓慢滴加苄基氯(14.0g，约O.llmol)，滴加完 毕后保持反应混合物温度60-70'C继续搅拌反应4小时，然后加入冰水,析出固体,过滤收 集固体,干燥后，得到3-苄氧基-4-丁酰基硝基苯(27. 6g),收率92. 3%。B. 1-(2-节氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇的制备在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中，加入3-苄氧基-4-丁 酰基硝基苯(29.9，0. lmol)，重量比浓度为95^的乙醇(300g),搅拌均匀后分批加入硼氢 化钠(3. 8g, 0. lmol),加入过程中控制反应混合物温度不超过50°C ，加毕后继续室温搅拌 反应6-8小时，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到1-(2-苄氧基-4-硝基苯基)-l-丁醇(25. 7g),收率85. 4%。C. 3-节氧基-4-(1-氯丁基)-硝基苯的制备在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入1- (2-节氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇(30. lg, 0. lmol), 二氯甲烷(450g),搅拌均匀后用冰 浴冷却至5。C左右，然后在搅拌下滴加二氯亚砜(16.7g,约1.4mol)，滴加过程中控制反 应混合物温度不超过3(TC，滴加结束后撤去冰浴，自然升温至室温搅拌反应6小时，反 应结束后，加入水,分出有机层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥，然后过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，减压浓縮除去溶剂二氯甲烷，得到 3-节氧基-4- (l-氯丁基)-硝基苯(26. 4g)，收率82. 6%。D. 3-丁基-4-苄氧基苯胺的制备在高压反应釜中加入3-节氧基-4-a-氯丁基)-硝基苯(31. 9g，约0. lmol)、无水甲醇 (400g)和贵金属含量为10%本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种３－丁基－４－苄氧基苯胺的制备方法，其特征在于：以式（Ⅰ）表示的３－丁基－４－苄氧基苯胺按照如下步骤获得：　＊＊＊　（Ⅰ）　Ａ．３－苄氧基－４－丁酰基硝基苯的制备　在反应器中加入２－丁酰基－５－硝基苯酚（Ⅱ）１份，Ｄ ＭＦ（Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺）、质量比２－１０份，碳酸钠、质量比０．５６－０．６６份，或者碳酸钾、质量比０．７２－０．８６份，升温至６０－６５℃搅拌反应２小时，然后在此温度下滴加苄基氯、质量比０．６１－０．６７份，滴加完毕后继续保持６０－７０℃搅拌反应４小时，反应结束后冷却至室温然后加入冰水，过滤收集固体，干燥后，得到３－苄氧基－４－丁酰基硝基苯（Ⅲ）。　Ｂ．１－（２－苄氧基－４－硝基苯基）－１－丁醇的制备　在反应器中加入３－苄氧基－４－丁酰基硝基苯（Ⅲ）１份，重量 比浓度为９５％的乙醇、质量比５－１５份，室温搅拌均匀后，分批加入硼氢化钠、质量比０．１－０．１５份，或者硼氢化钾、质量比０．１４－０．２２份，加入过程中控制反应混合物温度不超过５０℃，加毕后继续室温搅拌反应６－８小时，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到１－（２－苄氧基－４－硝基苯基）－１－丁醇（Ⅳ）。　Ｃ．３－苄氧基－４－（１－氯丁基）－硝基苯的制备　在反应器中加入１－（２－苄氧基－４－硝基苯基）－１－丁醇（Ⅳ）１份，二氯甲烷、质量比１０－１５份，搅拌均匀后用 冰浴冷却至５℃左右，然后在搅拌下滴加二氯亚砜、质量比０．４７－０．５９份，滴加过程中控制反应混合物温度不超过３０℃，滴加结束后撤去冰浴，自然升温至室温搅拌反应６小时，反应结束后，加入水，分出有机层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，减压浓缩除去溶剂二氯甲烷，得到３－苄氧基－４－（１－氯丁基）－硝基苯（Ⅴ）。　Ｄ．３－丁基－４－苄氧基苯胺的制备　向高压氢化反应器中加入３－苄氧基－４－（１－氯丁基）－硝基 苯（Ⅴ）１份，无水乙醇或者无水甲醇、质量比１０－２０份，贵金属含量为１０％的钯碳催化剂、质量比０．０５－０．１份，搅拌均匀后，密闭反应器，升温至５０－５５℃，然后通入氢气，使反应器内压力为２－３ＭＰａ，保持此压力下在５５－６５℃下搅拌反应６－８小时，反应结束后，放空反应器，使之压力为０．１ＭＰａ左右，打开反应器，过滤回收催化剂，滤液减压浓缩除去溶剂后得到产物粗品，...

【技术特征摘要】
1.一种3-丁基-4-苄氧基苯胺的制备方法，其特征在于以式(I)表示的3-丁基-4-苄氧基苯胺按照如下步骤获得A.3-苄氧基-4-丁酰基硝基苯的制备在反应器中加入2-丁酰基-5-硝基苯酚(II)1份，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、质量比2-10份，碳酸钠、质量比0.56-0.66份，或者碳酸钾、质量比0.72-0.86份，升温至60-65℃搅拌反应2小时，然后在此温度下滴加苄基氯、质量比0.61-0.67份，滴加完毕后继续保持60-70℃搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温然后加入冰水，过滤收集固体，干燥后，得到3-苄氧基-4-丁酰基硝基苯(III)。B.1-(2-苄氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇的制备在反应器中加入3-苄氧基-4-丁酰基硝基苯(III)1份，重量比浓度为95％的乙醇、质量比5-15份，室温搅拌均匀后，分批加入硼氢化钠、质量比0.1-0.15份，或者硼氢化钾、质量比0.14-0.22份，加入过程中控制反应混合物温度不超过50℃，加毕后继续室温搅拌反应6-8小时，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到1-(2-苄氧基-4-硝基苯基)-1-丁醇(IV)。C.3-苄氧基-4-(1-氯丁基)-硝基...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋苗根，
申请(专利权)人：浙江金伯士药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]