中环或大环苄基取代的杂环衍生物及其作为食欲素-2受体激动剂的用途制造技术

本公开内容涉及式(I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】中环或大环苄基取代的杂环衍生物及其作为食欲素
‑
2受体激动剂的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年9月3日提交的美国临时申请号63/074,220的优先权，其整个内容通过引用并入本文。
[0003]背景
[0004]本公开内容涉及食欲素
‑
2受体(OX2R)的小分子强效激动剂，其被设计用于治疗发作性睡病和其它与食欲素不足和/或过度嗜睡相关的障碍。在全球每2000人中就有1人患有发作性睡病。发作可能发生在青春期并持续一生，并对生活质量产生不利影响。1型发作性睡病(NT1)是由脑中产生食欲素神经肽的神经元的丢失造成。不存在已知的治愈方法，并且当前批准的治疗方法是对症治疗。因此，开发药物治疗剂以恢复丢失的食欲素信号传递对于治疗NT1的根本原因而言至关重要。
[0005]在1型发作性睡病(NT1)中，产生食欲素A和B(也被称作下视丘分泌素
‑
1和2)肽的唯一神经元群被造成唤醒状态边界功能障碍的免疫机制破坏。1型发作性睡病的小鼠模型再现了食欲素神经元的丧失和在NT1患者中观察到的两种主要症状，具体而言，白天睡眠过多和猝倒症。1型和2型发作性睡病的共同症状可包括白天睡眠过多、夜间睡眠紊乱和不适当时间的快速眼动(REM)睡眠、以及睡眠麻痹和半醒/半睡幻觉。猝倒症是响应于情绪刺激的突然的、可逆的肌张力丧失(REM睡眠的无张力)侵入清醒状态，并且是NT1的特定病征。
[0006]1型发作性睡病的两个主要症状即白天睡眠过多和猝倒症可以通过在小鼠模型中在OX2R处的食欲素神经传递的重新活化来减少。在小鼠中分别在脑桥中缝背核和下丘脑结节乳头体核中通过基因局灶性恢复OX2R信号传递，否则在那些区域中缺乏食欲素受体，已经实现了猝倒症样事件和睡眠/觉醒分裂的逆转。食欲素A(OXA)的脑室内(ICV)施用已被证实在食欲素
‑
神经元切除的小鼠中增加清醒时间并减少猝倒症样行为。在NT1小鼠模型中，腹膜内或ICV施用的选择性OX2R激动剂YNT
‑
185适度地增加野生型(WT)和食欲素配体缺陷型小鼠的觉醒，并减少睡眠开始REM阶段和猝倒症样事件。选择性OX2R激动剂TAK
‑
925的皮下施用在WT小鼠中适度地增加觉醒，但在OX2R
‑
敲除的小鼠中没有。脑渗透的和稳定的OX2R激动剂将为NT1患者的当前治疗提供改进，所述OX2R激动剂在替代施用途径(包括、但不限于口服、鼻内、透粘膜和透皮)后是可生物利用的并且以高亲和力结合以有效激发调节唤醒状态的神经元。实际上，关于TAK
‑
925报道的初步临床研究显示在NT1个体中显著增加的清醒程度和减少猝倒症的趋势。OX1R的活化与情绪调节和奖励行为有关，并且也可能有助于唤醒。
[0007]食欲素受体激动剂也可用于以某种程度的食欲素神经变性和白天睡眠过多为标志的其它适应症，诸如帕金森病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、多发性硬化和创伤性脑损伤。因为OX2R的刺激会促进食欲素完好动物的觉醒，因此食欲素受体激动剂可以治疗具有正常食欲素水平的患者的白天睡眠过多，包括2型发作性睡病、特发性睡眠过度或睡眠呼吸暂停。类似地，食欲素受体激动剂可以在复发性睡眠过度(诸如克
‑
莱综合征)或不适当时间的睡眠(即，昼夜节律睡眠障碍)(诸如延迟的或提前的睡眠时相障碍、轮班工作障碍和时差反
应障碍)的障碍中提供促进觉醒的益处。异常的白天嗜睡、睡眠开始REM阶段和罕见遗传性障碍(例如，ADCA
‑
DN、科
‑
勒二氏综合征、莫比乌斯综合征、诺里病、C型尼曼
‑
匹克病和普拉德
‑
威利综合征)的猝倒症样症状可以用食欲素受体激动剂缓解。食欲素受体激动剂被认为具有益处的其它适应症包括注意力缺陷多动障碍、年龄相关的认知功能障碍、代谢综合征和肥胖、骨质疏松症、心力衰竭、昏迷和麻醉苏醒。
[0008]本公开内容源于需要提供具有改善的治疗潜力的用于调节脑中的食欲素受体活性(包括食欲素
‑
2受体的活化)的其它化合物。特别是，与现有化合物相比具有改善的物理化学、药理学和药学性质的化合物是合乎需要的。
[0009]概述
[0010]在某些方面，本公开内容提供了式(I
’
)的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中：
[0013]X是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烃基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
至8
‑
元杂环烃基或5
‑
至10
‑
元杂芳基，其中所述
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烃基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
至8
‑
元杂环烃基或5
‑
至10
‑
元杂芳基任选地被一个或多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基取代；
[0014]L不存在，或者是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、
‑
((C1‑
C6烷基)
‑
O)
n1
‑
、
‑
(O
‑
(C1‑
C6烷基))
n1
‑
、
‑
((C2‑
C6烯基)
‑
O)
n1
‑
、
‑
(O
‑
(C2‑
C6烯基))
n1
‑
、
‑
((C1‑
C6烷基)
‑
NH)n1‑
、
‑
(NH
‑
(C1‑
C6烷基))
n1
‑
、
‑
((C2‑
C6烯基)
‑
NH)
n1
‑
或
‑
(NH
‑
(C2‑
C6烯基))
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I
’
)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烃基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
至8
‑
元杂环烃基或5
‑
至10
‑
元杂芳基，其中所述
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烃基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
至8
‑
元杂环烃基或5
‑
至10
‑
元杂芳基任选地被一个或多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基取代；L不存在，或者是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、
‑
((C1‑
C6烷基)
‑
O)
n1
‑
、
‑
(O
‑
(C1‑
C6烷基))
n1
‑
、
‑
((C2‑
C6烯基)
‑
O)
n1
‑
、
‑
(O
‑
(C2‑
C6烯基))
n1
‑
、
‑
((C1‑
C6烷基)
‑
NH)
n1
‑
、
‑
(NH
‑
(C1‑
C6烷基))
n1
‑
、
‑
((C2‑
C6烯基)
‑
NH)
n1
‑
或
‑
(NH
‑
(C2‑
C6烯基))
n1
‑
，其中所述
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、
‑
((C1‑
C6烷基)
‑
O)
n1
‑
、
‑
(O
‑
(C1‑
C6烷基))
n1
‑
、
‑
((C2‑
C6烯基)
‑
O)
n1
‑
、
‑
(O
‑
(C2‑
C6烯基))
n1
‑
、
‑
((C1‑
C6烷基)
‑
NH)
n1
‑
、
‑
(NH
‑
(C1‑
C6烷基))
n1
‑
、
‑
((C2‑
C6烯基)
‑
NH)
n1
‑
或
‑
(NH
‑
(C2‑
C6烯基))
n1
‑
任选地被一个或多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)或
‑
N(C1‑
C6烷基)2取代；且n1是在1至6范围内的整数；Y是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、C1‑
C6烷基或C2‑
C6烯基，其中所述
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、C1‑
C6烷基或C2‑
C6烯基任选地被一个或多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基取代；n是在0至3范围内的整数；R
a
和R
b
各自独立地是H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基，其中所述
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选地被一个或多个R
s
取代；或R
a
和R
b
与它们所连接的原子一起形成C3‑
C7环烃基或3
‑
至7
‑
元杂环烃基，其中所述C3‑
C7环烃基或3
‑
至7
‑
元杂环烃基任选地被一个或多个R
S
取代；每个R
S
独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基或C1‑
C6卤代烷基；Z是
‑
O
‑
或
‑
NR
Z
‑
；其中R
Z
是H或C1‑
C6烷基；R1是
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C6烷基)、
‑
S(C6‑
C
10
芳基)、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C3‑
C7环烃基、3
‑
至7
‑
元杂环烃基、
‑
O
‑
(C6‑
C
10
芳基)、
‑
O
‑
(5
‑
至10
‑
元杂芳基)、
‑
O
‑
(C3‑
C
10
环烃基)、
‑
O
‑
(3
‑
至7
‑
元杂环烃基)、
‑
NH
‑
(C6‑
C
10
芳基)、
‑
NH
‑
(5
‑
至10
‑
元杂芳基)、
‑
NH
‑
(C3‑
C
10
环烃基)或
‑
NH
‑
(3
‑
至7
‑
元杂环烃基)，其中所述
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
S(C1‑
C6烷基)、
‑
S(C6‑
C
10
芳基)、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C3‑
C7环烃基、3
‑
至7
‑
元杂环烃基、
‑
O
‑
(C6‑
C
10
芳基)、
‑
O
‑
(5
‑
至
10
‑
元杂芳基)、
‑
O
‑
(C3‑
C
10
环烃基)、
‑
O
‑
(3
‑
至7
‑
元杂环烃基)、
‑
NH
‑
(C6‑
C
10
芳基)、
‑
NH
‑
(5
‑
至10
‑
元杂芳基)、
‑
NH
‑
(C3‑
C
10
环烃基)或
‑
NH
‑
(3
‑
至7
‑
元杂环烃基)任选地被一个或多个R
1s
取代；每个R
1s
独立地是氧代、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
S(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烃基或3
‑
至7
‑
元杂环烃基；Ar1是C6‑
C
10
芳基或5
‑
至10
‑
元杂芳基，其中所述C6‑
C
10
芳基或5
‑
至10
‑
元杂芳基任选地被一个或多个R
A1
取代；每个R
A1
独立地是Ar2、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；T不存在或者是Ar2；每个Ar2独立地是C6‑
C
10
芳基或5
‑
至10
‑
元杂芳基，其中所述C6‑
C
10
芳基或5
‑
至10
‑
元杂芳基任选地被一个或多个R
A2
取代；且每个R
A2
独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基。2.权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(I)：或其药学上可接受的盐。3.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中X是
‑
O
‑
。4.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中X是
‑
NH
‑
或
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
，其中所述
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
任选地被一个或多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基取代。5.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中X是
‑
NH
‑
或
‑
N(CH3)
‑
。6.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中X是任选地被一个或多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基。7.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中X是任选地被一个或多个卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：欧瑞夏治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：