一类黄酮木质素类化合物及其制备方法和药物用途技术

本发明专利技术涉及一类黄酮木质素类化合物及其制备方法和药物用途，具体而言，本发明专利技术涉及一类具有抑制黄嘌呤氧化酶活性、对脑神经细胞有抗氧化损伤保护作用、防治老年性痴呆症的Ａ环二氧六环的黄酮木质素类化合物的制备方法及其医药用途。该类化合物具有强效抑制黄嘌呤氧化酶活性，可以预期发展成为防治由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物或药物组合物。该类化合物还对模拟脑神经细胞的ＰＣ１２细胞有强效抗氧化损伤保护作用，可以预期发展成为保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症的药物或药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体而言，本专利技术涉及具有抑制黄嘌呤氧化酶、对脑神经细胞有抗氧化损伤保护作用、防治老年性痴呆症的一类A环二氧六环 的黄酮木质素类化合物的制备方法及其医药用途。本专利技术中所实施的药理学试验表明该类化合物具有强效抑制黄嘌呤氧化酶活性，可以预期发展成为防治 由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物。此外，该化合物还表现出很强的对抗自由基引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞PC12细胞损伤作用，即对模拟脑 神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用，说明其对保护脑细胞组织抗氧 化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症有积极作用，可以预期用于制备该类药 物的用途。
技术介绍
黄嘌呤氧化酶(EC1.2.3.2，简称为XO)是嘌呤分解代谢过程中的一种很 重要的酶，催化由黄嘌呤形成尿酸以及次黄嘌吟形成黄嘌呤的氧化过程。它是 一种含钼的黄素蛋白，也能催化醛类的氧化反应，与多种疾病如痛风、肾脏疾病 如肾石症等密切相关。近期研究还证实其与肝炎等肝脏疾病也有强的关联。痛风是一种慢性代谢紊乱疾病，它的主要特点是体内尿酸盐生成过多或肾 脏排泄尿酸减少，从而引起血液中尿酸盐浓度升高，临床上称为高尿酸血症。 尿酸是嘌呤代谢的终末产物，而嘌呤是由人体细胞分解代谢产生的。血尿酸升 高到一定程度后就会在组织，尤其是关节及肾脏中沉积而引起关节炎的反复发 作。严重者会造成关节活动障碍或畸形，临床上称为痛风性关节炎。尿酸在肾 脏沉积后形成尿酸性肾结石及肾实质损害，临床上称为尿酸性肾病，又叫痛风 性肾病，可引起肾绞痛发作、血尿、肾盂积水及肾功能损害，严重者可发生肾 功能衰竭及尿毒症，是导致痛风病人死亡的主要原因之一。在治疗上，秋水仙 碱有显效，但毒副作用也较大；甾体类抗炎药物如保泰松及羟基保泰松虽能抗 炎并促进尿酸排出，但同时也对胃肠和白细胞以及肝肾功能等造成损害。中医常见用当归拈痛汤、痛风丸、白虎加桂枝汤或四妙丸等进行治疗，但也无法取 得非常满意的疗效。现代医学理论证实痛风病的重要致病因素之一便是黄嘌呤氧化酶。此酶 是体内核酸代谢的一个重要酶，能催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸和超氧阴离 子，若机体不能及时清除产生的尿酸，使尿酸结晶盐在关节处沉积，就会引起 痛风；产生过多的超氧阴离子也可引起多组织受损，因此测定化合物对黄嘌呤 氧化酶XO的作用对发现新的黄嘌呤氧化酶XO抑制剂和其抗氧化作用有重要意义。由此机制研发出的药物便属别嘌醇(allopurinol)。此药能抑制黄嘌呤氧化 酶XO，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化成尿酸，其本身则在人体中逐渐氧化并 生成可以顺利通过尿排出的水溶性的异黄嘌呤，故可迅速降低血尿酸浓度，抑 制痛风石及肾尿酸结石形成，并促进痛风石溶解。因其副作用较低而被列为治 疗痛风病一线用药。由此可见，从天然产物以及其衍生物中发现新型黄嘌呤氧化酶抑制剂先导 化合物也是开发治疗痛风病新药的重要任务[汪峰，赵昱等，Inhibition Activity", iVaft/ra/户rodw"及esean^， 2007， 21(3)， 196-202]。众多研究表明自由基与神经系统疾病如老年性痴呆症(阿兹海莫症， AD)、帕金森症、脑卒中等密切相关。其原因主要与脑组织代谢特点有关。 脑组织耗氧量大，脂肪含量高，而各种抗氧化酶的含量相对于其它组织而言偏 少，易受自由基损伤。 因而， 目前认为自由基参与了 AD患者的病理过程。自由基引起j3淀粉样蛋白沉积， 与细胞膜产生反应，导致细胞内氧化损伤。因此，研发抗脑中枢神经系统氧化 剂是治疗老年性痴呆的有效途径之一，近年来褪黑素(Melatonin)的热卖也基 于此。 因此，寻找新型有效抑制脑细胞氧化损伤的先导化合物或药物既有巨大的社会 效益又有显著的经济效益。近年来，国际医药界持续不断地投入了大量的人力、 物力、财力，努力寻找抗氧化作用显著、具有强效神经细胞保护作用的抗氧化 剂先导化合物。目前比较肯定的用于研究老年性痴呆症(主要是胆碱能神经系统)的体外细胞模型主要有3种原代培养的海马、皮层、基底前脑神经细胞、PC12细胞和海马HT22细胞株。本试验采用的PC12细胞以其在培养过程中的易获得性和细胞均一性成为神经科学离体研究中的重要工具细胞，并已成功用于研究多种神经系统疾病，如老年痴呆症、帕金森病等[王健，陈沙维，调心方对1^02氧化损伤PC12细胞的保护作用研究，^华^"^^^"， 2004年4巻7期]。黄酮木质素类化合物是一类具备众多药效学活性的杂木质素类化合物，其 来源于由一分子苯丙素和一分子黄酮结合而成的一类含有C6-C3-C6-C3-C6结 构单元的天然产物。其代表性化合物当属存在于菊科植物水飞蓟的种子中的水 飞蓟宾。水飞蓟已在临床上广泛应用，在市场上其商品名为利肝隆(Legalon 或FlavobionTM)。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参 阅Flora K.等人，Z附.J GaWraeMtera/, 1998， 93, 139-143; Sailer R.等人，Z)n/w， 2001， 61(14), 2035-2063)。水飞蓟中水飞蓟宾含量最多，活性也相对最高。故 关于水飞蓟宾之药效学研究最为广泛。国家药品监督管理局制订的国家药品标 准水飞蓟素一栏中，要求含水飞蓟素以水飞蓟宾计算，不得少于68%。该药作 用主要有以下几点(一)抗自由基活性水飞蓟素对于由四氯化碳、半乳糖 胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用。(二)保护肝细胞膜通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜。(三)促进肝细胞的修复和再生。(四)抗肿瘤作用各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌 呤，造成DNA损伤，进而引起肿瘤，水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治疗肿瘤的作用。水飞蓟宾类化合物具有确切的疗效，但是由于其水溶性和生物利用度上的 一些不足限制了该药物的市场。故寻找水飞蓟宾类新的衍生物、包括寻找结构 上跨度更大的黄酮木质素类衍生物，使其能够具有更高或者更新的药理活性，以期获取自主知识产权的新药，实属必要。红景天(及&AW"m^aL.)是景天 科红景天属的多年生草本植物，主要分布于海拔2600"4800米的高寒地带。该 药用植物历史悠久，传统藏医用其作为治疗肺病、神经麻痹症及妇科用药等。 现代药理学试验表明红景天相关制剂有抗忧郁、抗癌、心血管保护及增进神 经系统功能等效果。1982年以来，Zapesochnaya等人陆续从红景天、高山红景天和大花红景天、长鞭红景天的根茎提取物中分离得到同一个黄酮木质素，命名为Rhodiolin。国外研究指出该黄酮木质素化合物被认为是红景天产生刺激及抗压效果的主要成分之一，试验还表明其具有显著的清除DPPH自由基能力。1991年，Kikuchi等人从黄芩属植物^"^//"n'a 的根部也分离得到了另外一种新颖结构的黄酮木质素化合物，命名为ScutdlaprostinA。该化合物与红景天中分到的Rhodiolin结构极其类似，仅于B环上比Rhodiolin少一个酚羟基以及3位少一个烯醇羟基。二者都属于A环7，8位羟基与一个木质素单位偶联形成的黄酮木质素化合物。Rhodiolin Scutellaprostin A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类具有式（Ⅰ）所示的黄酮木质素Ｓｃｕｔｅｌｌａｐｒｏｓｔｉｎ　Ａ类似物或其可药用盐：　＊＊＊　式（Ⅰ）　其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，选自氢、溴或甲氧基；其条件是：当Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］中的一个为氢原子时，另一个不能为甲氧基；二氧六环上Ｃ－７″和Ｃ－８″二取代基互为反式构型。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄可新，龚景旭，李校堃，汪峰，杨雷香，白骅，巫秀美，赵昱，瞿佳，
申请(专利权)人：温州医学院，李校堃，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]