一种非那雄胺新的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种非那雄胺新的合成方法，属于药物合成技术领域。该方法包括以下步骤：ａ．合成双氢非那雄胺碘代物；ｂ．合成非那雄胺；本发明专利技术的合成方法能使双氢非那雄胺（Ｆ↓［９］）转化为理论量的非那雄胺，两步反应总收率达９０％以上，纯度达９９．０％以上，避免使用对环境敏感的有害、有毒化学原料，产品收率好，纯度高，易精制，操作简便，成本低，三废少，符合绿色化学合成要求，能实现非那雄胺的高收率高纯度绿色化清洁工业化生产的要求等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗前列腺疾病药物的合成方法，特别涉及一种治疗前列腺疾病非那雄胺新的合成方法；属于药物合成技术 领域。
技术介绍
非那雄胺(finasteride )学名N-叔丁基-3-氧代_4-氮杂-5a-雄甾-l-烯-17p-酰胺，它是一种治疗老年男性常见疾病良性前列 腺增生(BPH)的药物，商品名为保列治(Proscar)。该药在国内 外己获广泛应用，市场需求量大。最近还发现它对防治前列癌、 治疗男性脱发和妇女多毛症等疾病也有显著的疗效，说明该药物 具有极好的应用前景和发展潜力。双氢非那雄胺(Dihydrofinasteride)学名N-叔丁基-3_氧 代-4-氮杂-5cc-雄甾-17(3-酰胺(非那雄胺欧洲药典EP6.0杂质A， 国内合成中间体通用名F9)的合成工艺在国内已趋完善，其合成的 收率、质量均居世界前列。由Fg合成非那雄胺，虽然国内外有较多的报导，但均存在着 工艺复杂、难度大、污染严重、安全性差、成本高等缺陷，因此 开发一条工艺简便、收率高、质量好、成本低、三废少的清洁生 产工艺，对于提升该化合物的生产水平、改善生产环境，减轻患 者的负担，和满足国内外对非那雄胺需求有着重要的意义。由F9合成非那雄胺，国内外现有有较多的报导，但归纳起来主要有以下几种方法，方法h如国际专利(公开号W02005075497A)以F9为原料采用了苯亚硒酸酐法合成非那雄胺，其化学反应式如下所示f Finasteride「9该方法在反应过程中使用了价格昂贵，用一般方法不能分离 且具有剧毒的苯亚硒酸酐，同时使用了有毒溶媒氯苯，得到的非 那雄胺产品纯化困难，往往需要柱层析分离，不符合绿色化学合 成要求且收率低，仅为50%左右。方法2:如美国专利(公开号US20070167477A1)以F9为原 料采用DDQ/BSTFA (即3， 3-二氯-5， 6-二氰苯醌/双(三甲基硅 垸基)三氟乙酰胺)氧化得到。其化学反应式如下所示h hFinasteride9该方法在反应过程中使用了对环境不友好的DDQ-BSTFA反应 试剂，醌类毒物残留难降解，含氟废水难处理；同样，收率也不 高，仅为67. 16%。方法3:如国际专利(W02008101308A)以F9为原料采用苯硫醚氧化法合成非那雄胺，其化学反应式如下所示5H AFinasteride该方法使用了价格昂贵且较难得到的合成试剂如双三甲基硅 基氨基锂、碳酸二叔丁酯、二苯二硫化合物，反应步骤较多、操作复杂，能耗高，收率偏低，两步总收率仅为60. 2%。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的缺陷，提供一种工艺简单，收率 和纯度高，符合绿色化学合成要求的非那雄胺新的合成方法。本专利技术的目的是通过下列技术方案来实现的 一种非那雄胺 新的合成方法，该方法包括以下步骤a、 合成双氢非那雄胺碘代物在有机溶剂中加入双氢非那雄胺和缚酸剂后，通入惰性气体或氮气，在温度为-5"C l(TC的条 件下加入催化剂，然后在1 3小时内加入碘，搅拌2 8小时进 行反应，反应完成后除去反应体系中碘，然后经过分液、洗涤、 减压浓缩、析晶、过滤和在温度为30 6(TC条件下真空干燥后得 到双氢非那雄胺碘代物结晶物；其中所述的有机溶剂为甲苯、苯、 二甲苯、二氯甲垸、三氯甲垸、四氢呋喃中的一种；所述的缚酸 剂为三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、二叔丁基乙 胺中的一种；所述的催化剂为三甲基氯硅垸、三甲基碘硅垸中的 一种；b、 合成非那雄胺在有机溶剂中加入有机碱后搅拌充分溶解 后，通入惰性气体或氮气在温度为-5'C 5"C的条件下备用，将步 骤a中合成的双氢非那雄胺碘代物充分溶于有机溶剂中，然后在 温度为-5"C 1(TC滴加到上述有机碱溶剂中，搅拌反应完毕后除 去反应体系中有机碱，然后经过分液、洗涤、常压浓縮、析晶、 过滤和在温度为70 10(TC条件下真空干燥后得到非那雄胺结晶 粉状物；其中所述的有机溶剂为N， N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲 醇、乙醇、四氢呋喃中的一种，所述的有机碱为叔丁醇钠、甲醇 钠、乙醇钠中的一种。本专利技术步骤a中利用双氢非那雄胺(F9)2-位羰基a -H的活泼 性，在催化剂、缚酸剂的作用下，在溶剂中F9与碘进行2-位碘 代反应得碘代物F9-1，步骤b中利用双氢非那雄胺碘代物在有机 碱的作用下脱去一分子碘化氢成功制备了非那雄胺，反应专属性 好，虽增加了一步反应，但几乎能使F9转化为理论量的非那雄胺， 两步反应总收率达90%以上，纯度达99.0%以上。产品结构可以如 图1、图2、图3中1H NMR、 IR、 MS图谱予以确认。此外由于反应中避免使用对环境敏感的氯化亚砜、二硫代吡 啶、苯亚硒酸酐或D叫/BSTFA等有害、有毒化学原料，工艺简便、收率高、质量好、成本低、三废少，符合绿色化学合成要求，适 合工业化大规模生产。在上述的非那雄胺新的合成方法中，作为优选，步骤a中所 述的双氢非那雄胺与碘的重量比为0. 5 1. 5:1，反应温度为0 5 °C，反应时间为3 6小时。在上述的非那雄胺新的合成方法中，步骤a中除去反应体系 中碘的具体反应过程为在反应体系中滴加浓度为10 30%的硫 代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中一种与反应体 系中碘进行淬灭反应。步骤a中后处理需要除去体系中过量的碘， 工艺废水中仅有无公害的无机盐及易降解的三乙胺盐酸盐，可以 直接排放本专利技术主要采用硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢 钠、亚硫酸钠溶液中的一种和碘进行淬灭反应除去体系中过量的 碘。其反应方程式如下所示I2 + 2Na2S203 二 Na2SA + 2Nal 4I2 + Na2S20:, + 10Na0H = 2Na2S04 + 8Nal + 5H20 2I2 + Na2S204 +衡0H = Na2S20s +術I + 2H20 I2 + Na跳+ 3Na0H = Na2S04 + 2Nal + 2H20 I2 + Na2S0:, + 2Na0H = Na2S04 + 2Nal + H20 作为优选，用硫代硫酸钠溶液除去体系中过量的碘，用量最 省，处理效果最好，成本最低。在上述的非那雄胺新的合成方法中，步骤a中析晶时采用的 析晶剂为石油醚、正己烷中的一种。优选以石油醚作为析晶剂， 析晶效果与正己垸相当，但工业化时价格相对低廉，更利于降低 生产成本。在上述的非那雄胺新的合成方法中，步骤a中所述的有机溶 剂为甲苯、苯、二甲苯中的一种；优选以甲苯作为反应溶剂，因 其冰点较高，沸点适中，浓縮时带水效果好且回收利用率相对较 高，更利于回收处理套用，进一步降低生产成本。步骤a中所述8的缚酸剂为三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、二叔 丁基乙胺中的一种；优选以三乙胺为缚酸剂，以其分子量小，冰 点较高，缚酸效果好，后处理简便，价格低廉。在上述的非那雄胺新的合成方法中，步骤a中所述的催化剂 为三甲基氯硅垸、三甲基碘硅烷中的一种；优选以三甲基氯硅垸 作为催化剂，因其较三甲基碘硅烷稳定性好、易于贮存、价格较 低、工业品有售，不需即时制备，可以提高生产工效。在上述的非那雄胺新的合成方法中，作为优选，步骤b中所 述的双氢非那雄胺碘代物与有机碱的摩尔比为1:1 3，反应温度 为0 5°C 。在上述的非那雄胺新的合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非那雄胺新的合成方法，该方法包括以下步骤：　ａ、合成双氢非那雄胺碘代物：在有机溶剂中加入双氢非那雄胺和缚酸剂后，通入惰性气体或氮气，在温度为－５℃～１０℃的条件下加入催化剂，然后在１～３小时内加入碘，搅拌２～８小时进行反应，反应完 成后除去反应体系中碘，然后经过分液、洗涤、减压浓缩、析晶、过滤和在温度为３０～６０℃条件下真空干燥后得到双氢非那雄胺碘代物结晶物；其中所述的有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、二叔丁基乙胺中的一种；所述的催化剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷中的一种；　ｂ、合成非那雄胺：在有机溶剂中加入有机碱后搅拌充分溶解后，通入惰性气体或氮气在温度为－５℃～５℃的条件下备用，将步骤ａ中合成的双氢非那雄胺 碘代物充分溶于有机溶剂中，然后在温度为－５℃～１０℃滴加到上述有机碱溶剂中，搅拌反应完毕后除去反应体系中有机碱，然后经过分液、洗涤、常压浓缩、析晶、过滤和在温度为７０～１００℃条件下真空干燥后得到非那雄胺结晶粉状物；其中所述的有机溶剂为Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种，所述的有机碱为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：尹金玉，张汝金，刘龙成，
申请(专利权)人：浙江仙居君业药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]