取代三嗪化合物及其制备环肽和订书肽的方法和应用技术

本发明专利技术提出一种类三嗪衍生物及其制备订书肽的方法和用途，属于生物医药技术领域。本发明专利技术提供的取代三嗪衍生物，具有如式(I)所示结构式：取代三嗪化合物在对多肽环合或者钉合中得到有效的应用，质谱和HPLC检测结果表明，部分取代三嗪化合物可以很好的与多肽进行环化或者钉合，并且对于环化或者订合后的多肽，在血浆稳定性和细胞靶向性方面的表现有明显提高。这些化合物具有很好地生物开发前景，可用于对多肽进行订合的订合剂。合的订合剂。合的订合剂。

【技术实现步骤摘要】
取代三嗪化合物及其制备环肽和订书肽的方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，尤其涉及一种取代三嗪化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]多肽药物作为国内外生物医药创新研发的重点领域，一直保持良好的发展前景。当前，在多肽药物研究方向受到了国内外学者的广泛关注和研究。由于线性多肽的血浆稳定性、细胞通透性和靶向性等方面表现差，导致多肽在转化成药物过程仍然存在多种挑战。为了改善多肽的生物物理特性，往往需要进行化学修饰，其中多肽的环化或者钉合是一种非常有效的策略。钉合的多肽能够约束多肽的构象，增加野生型多肽的稳定性，并且通过减少结合的熵垒，增加对目标蛋白的亲和力。在天然多肽中，酪氨酸占20种氨基酸的3.3％。酪氨酸在生理条件下的p Ka为10，其修饰通常不改变蛋白质的离子状态和稳定性，这与赖氨酸和半胱氨酸修饰不同。因此，对含有酪氨酸的多肽进行标记、修饰，对药物的研究与开发具有重要的价值与意义。因此，针对含有酪氨酸的多肽进行环化或者钉合的方法，在药物的研究与开发具有重要的价值与意义。
[0003]三嗪衍生物的母体结构是带有3个活泼氯原子的稳定的六元环，氯原子能够被
‑
OH、
‑
NH2、
‑
OR、
‑
NHR等官能团取代，从而生成不同的衍生物，广泛应用于各个领域。三嗪环衍生物是一种高效的缩合试剂，能够与羧基形成活性酯，从而实现酰胺键的缩合。
[0004]目前，通过科研人员的努力，已经开发出来多种关于多肽的环化或者钉合的策略。这些方法大多都是针对半胱氨酸、赖氨酸和天冬氨酸，但是针对酪氨酸的环化或者钉合策略的研究很少被研究。因此，我们发现1,3,5
‑
三嗪双功能连接剂可以同时与有两个酪氨酸残基的多肽反应，从而实现对多肽的环化或者钉合。这是多肽环化或者钉合策略的方法库是一种有效的补充，并且为多肽偶联药物的研究提供了新的思路。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在提供了一种通过取代三嗪化合物环化或者订合多肽的方法和应用，所得到取代三嗪化合物可以很好与多肽中的酪氨酸进行结合，从而实现对多肽的环化或者订合。该方法具有很好地生物开发前景，可用于对含酪氨酸对的活性多肽进行环化或订合，以提高活性多肽的部分生物活性。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术提供了一种取代三嗪衍生物，具有如式(I)所示结构式：
[0007][0008]其中，R3选自Cl、Br、I、吡啶、N
‑
甲基吗啉、N
‑
甲基吡咯烷、4
‑
甲基吡啶及其取代衍生物中的任意一种及其盐；
[0009]X1和X2选自O、N或NH，X1和X2相同或不同；
[0010]Y选自碳原子数为1
‑
10的烷基或聚乙二醇链；
[0011]R1、R2选自碳原子数为1
‑
10的烷基炔、乙二醇数为1
‑
10的聚乙二醇炔、甲基、甲氧基、苯基、卤素取代苯基、甲基取代苯基、硝基取代的苯基、原子数为1
‑
10的烷基叠氮或乙二醇数为1
‑
10的聚乙二醇叠氮中的任意一种，R1和R2相同或不同。
[0012]进一步的，所述的取代三嗪衍生物结构具体如表1所示：
[0013]表1.化合物的编号和结构
[0014][0015][0016]以2,4,6
‑
三卤素
‑
1,3,5
‑
三嗪化合物为起始原料，与含不同氨基、羟基取代基的化合物在有机碱条件下经取代反应得中间体A，然后进一步与中间体B在无机碱条件下通过第二步取代反应得到中间体C，再通过与相应中间体A在无机碱条件下通过第三步取代反应得
到化合物D，最后与相应的含氮叔胺化合物在有机溶剂中反应得到化合物E。
[0017]上述制备方法的路线如下：
[0018][0019]其中，X1和X2为O或NH，X1和X2相同或不同；Y选自碳原子数为1
‑
10的烷基和聚乙二醇链；R1、R2选自碳原子数为1
‑
10的烷基炔、乙二醇数为1
‑
10的聚乙二醇炔、甲基、甲氧基、苯基、卤素取代苯基、甲基取代苯基、硝基取代的苯基、原子数为1
‑
10的烷基叠氮或乙二醇数为1
‑
10的聚乙二醇叠氮中的任意一种，R1和R2相同或不同；R3为Cl、Br、I；R4选自N
‑
甲基吗啉、N
‑
甲基吡咯烷、吡啶及其取代衍生物中的任意一种及其盐。
[0020]其中，在最后得到取代三嗪衍生物的步骤中，反应时间可以为25
‑
40min，本领域技术人员可根据实际反应情况进行选择，例如30、35min等。
[0021]本专利技术还提供了一种根据上述任一技术方案所述的取代三嗪化合物对含多肽进行环化或者钉合的应用。
[0022]作为环化或者钉合的肽的对象，所述的肽为包含酪氨酸或者引入酪氨酸对的多肽。
[0023]进一步的，提供了化合物A
‑
13环化α
‑
芋螺毒素IM1后在血浆稳定性方面的提高，此外还提供了化合物A
‑
15环化或者钉合靶向肽RGD序列后，在血浆稳定性和靶向整合素能力的提升。
[0024]与现有技术相比，本专利技术的优点和积极效果在于：
[0025]1.本专利技术提供了一种新的取代三嗪化合物，该化合物由2,4,6
‑
三卤素
‑
1,3,5
‑
三嗪化合物与含羟基或者氨基的取代化合物反应，然后通过烷基链或者聚乙二醇连将两个部分连接，改变三嗪环的电子效应和紫外及荧光吸收，同时与N
‑
甲基吡咯烷反应成盐，增加其水溶性，实现对含有羧基、酚羟基的氨基酸的选择性标记；
[0026]2、本专利技术提供了一种取代三嗪化合物针对含酪氨酸对的多肽进行环化或者钉合的应用，质谱和HPLC检测结果表明，部分取代三嗪化合物可以很好的与多肽进行环化或者钉合，具有很好地生物开发前景，可用于对含酪氨酸的多肽进行环化或者钉合。
附图说明
[0027]图1为本专利技术实施例28提供化合物A
‑
13与α
‑
芋螺毒素Y
‑
IM1反应后所得产物的HPLC和HRMS的检测谱图；
[0028]图2为本专利技术实施例28提供化合物A
‑
15与靶向肽Y
‑
RGD反应后所得产物的HPLC和HRMS的检测谱图；
[0029]图3为本专利技术实施例29和实施例30提供化合物IM1，Y
‑
IM1，B
‑
2，Y
‑
RGD，B
‑
3在血浆
中的稳定性研究；
[0030]图4为本专利技术实施例31提供多肽与荧光基团FI本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.取代三嗪衍生物，其特征在于，具有如式(I)所示结构式：其中，R3选自Cl、Br、I、N
‑
甲基吗啉、N
‑
甲基吡咯烷、吡啶及其取代衍生物中的任意一种及其盐；X1和X2选自O或NH，X1和X2相同或不同；Y选自碳原子数为1
‑
10的烷基或聚乙二醇链；R1、R2选自碳原子数为1
‑
10的烷基炔、乙二醇数为1
‑
10的聚乙二醇炔、甲基、甲氧基、苯基、卤素取代苯基、甲基取代苯基、硝基取代的苯基、原子数为1
‑
10的烷基叠氮或乙二醇数为1
‑
10的聚乙二醇叠氮中的任意一种，R1和R2相同或不同。2.根据权利要求1所述的取代三嗪衍生物，其特征在于，选自下述编号的化合物，具体为：
3.根据权利要求1或2所述的取代三嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以2,4,6
‑
三卤素
‑
1,3,5
‑
三嗪化合物为起始原料，与含不同氨基、羟基取代基的化合物在有机碱条件下经取代反应得中间体1，然后进一步与含碳原子数为1
‑
10的烷基或聚乙二醇的化合物在无机碱条件下通过第二步取代反应得到中间体2，再通过与相应中间体1在无机碱条件下通过第三步取代反应得到中间体3，最后与相应的含氮叔胺化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：江涛，于日磊，张越，王朝明，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：