13-烷氧代-3,15-二氧代赤霉酸酯及其制备方法技术

一种具有结构通式（Ａ）的化合物：即１３－烷氧代－３，１５－二氧代赤霉酸酯类物质及该化合物的制备方法，该类化合物经抗癌活性实验证明，具有较强的体外抗肿瘤活性，Ｒ↑［１］＝ＣＨ↓［３］；２－５个碳的烷基及ＰｈＣＨ↓［２］Ｒ↑［２］＝Ｈ；Ａｒ；ＡｒＣＨ↓［２］及１－５个碳的烷基式中Ｒ↑［１］为甲基、２个碳到５个碳的烷基、苄基；Ｒ↑［２］为氢、取代的苄基及１个碳到５个碳的烷基。

【技术实现步骤摘要】
,15-二氧代赤霉酸酯及其制备方法
本专利技术涉及医药卫生和化学领域的药用化合物，具体是一种, 15-二氧代赤霉酸酯类物质及其制备方法。
技术介绍
恶性胂瘤是严重威胁人类健康的一类疾病，化学疗法是目前控制和治疗恶性 肿瘤的重要手段。化学疗法的核心是高活性，高选择性、无毒或低毒副作用的 抗癌化合物的发现和应用。目前临床应用的化疗药物不少都有使患者恶心、呕 吐、白细胞下降、骨髓抑制等毒副作用，影响了患者身体健康和生活质量，因 而极大地限制了化疗药物的临床应用。因此，寻找治疗指数高的抗肺瘤新化合 物成为新药研究的一项重要课题。赤霉素是一类广泛存在于植物和微生物体内、具有植物生长促进或植物生 长抑制生物活性的四环二萜类化合物，以商业化发酵生产的赤霉素，如GA3、 GA4、 GA7为原料进行结构改造，以期发现具有更好植物生长促进或植物生长抑 制活性以及其它诸如抗菌、抗癌等新活性的赤霉素及其衍生物有着重要的应用 价值。在本专利技术前期的研究中，本申请的专利技术人以赤霉酸GA3为原料合成得到的3 位和15位同时被氧化成羰基的赤霉酸衍生物并发现这类化合物具有很强的抗癌 活性，同时对正常细胞毒性较低，已于2004年申请了专利并获得授权，专利号 为ZL200410021939。近期我们又发现13位卣代的3， 15-二氧代赤霉酸酯具有 很好的抗肺瘤活性。在本专利技术中我们制备了一系列13位烷氧基化的衍生物并发 现这一类化合物具有显著的体外对人肿瘤细胞株生长增殖的抑制活性。
技术实现思路
本专利技术提出了一种具有结构通式(A)的化合物即, 15-二氧 代赤霉酸酯类物质，本专利技术并提供了该化合物的制备方法，该类化合物经抗癌 活性实验证明，具有较强的体外抗肿瘤活性。本专利技术的目的是这样实现的4R1 = CH;j;2-5个碳的垸基及PhCH2 R2 = H; Ar; ArCH2及卜5个碳的垸基18式中R1为曱基、2个碳到5个碳的烷基、苄基;R2为氢、取代的苄基及1个碳到 5个》友的烷基。本专利技术制备上述化合物的方法如下以3, 13, 15-三羟基赤霉酸酯(2)为起始 原料，化合物(2)参照专利ZL200410021939中的方法制备。化合物(2)在低才及性 溶剂中低温下加入二甲亚砜与适当比例的草酰氯或二甲亚砜与氯化亚砜形成的 氧化剂，氧化3位和15位羟基为3， 15-二羰基的同时，13位同时发生氯代反 应生成具有结构通式(1)的化合物，即13-卣代-3， 15-二氧代赤霉酸酯。以化合物(2)制备化合物(1)的反应式如下<formula>formula see original document page 5</formula>式中(l)和(2)的R^CH3;2-5个碳的烷基及千基， a) DMSO, C1COCOC1或DMSO,SOCl2，NEt3/CH2Cl2。所述的低极性溶剂为苯、曱苯、二氯曱烷、三氯甲烷、正已烷、环已烷、 石油醚，用量为10-100mL溶剂/g底物；以二甲亚砜与草酰氯或二甲亚砜与氯 化亚砜在-7(TC至-4(TC下形成的化合物为氧化剂，加入侍氧化和氯代的底物 后反应5-30分钟，再加入三乙胺进行反应5-30分钟。所述的化合物用量按摩尔比为底物/二甲亚砜/草酰氯或氯化亚砜/三乙 胺=1/2 ~ 50/2 ~ 6/4-100。优先采用各化合物用量按摩尔比为底物/二甲亚砜 /草酰氯/三乙胺=1/10/5/14。13-卤代-3, 15-二氧代赤霉酸酯(1)在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、异戊醇、己醇、环己醇、节醇、对甲氧基节醇、对羟基节醇、3， 4， 5-三甲氧基苄醇或3， 4-二甲氧基节醇等与烷氧其相对应的醇试剂中,在脱卣素无机盐试剂如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸银、碳酸锂、碳酸铯、 三氟醋酸银、三氟磺酸银、醋酸银、硝酸银等的存在下，在极性溶剂中反应得到， 15-二氧代赤霉酸酯(A)，醇试剂用量为10 100mL溶剂/g底 物，无机盐试剂用量为底物/无机盐=1/1~50。极性溶剂是相应的醇、乙腈、 丙酮或者N,N-二甲基甲酰胺。反应温度釆用室温或60° C至相应溶剂回流温度。 较优选的制备具有结构通式(A)的, 15-二氧代赤霉酸酯的方 法，是将13-卤代-3， 15-二氧代赤霉酸酯(l)在相应的醇溶剂或在乙腈或在N， N-二甲基甲酰胺溶剂中加入与烷氧基相应的醇试剂，然后加入碳酸钾、碳酸钠、 碳酸氢钠、碳酸银、碳酸锂、碳酸铯、三氟醋酸银、三氟磺酸银、醋酸银或硝 酸银无机盐试剂，在室温或摄氏60度至回流温度加热下反应制备目标物，反应 中各化合物的用量按摩尔比为底物/醇/无机盐=1/10 - 500/1-5。 化合物(A)的制备反应式如下，(1) (A)式中(1)及(A)的1^=013;2-5个碳的烷基及千基， (A)的R2 = CH3; 2-5个碳的烷基及千基及取代的节基， b)醇/无机盐，加热。具有结构通式(A)的化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂或载体制得 的药物组合在制备治疗癌症药物方面的应用，可用于治疗癌症。 具体实施例方式以下结合实施方式列举本专利技术的典型化合物，但本专利技术并不仅限于这些实 施例或纟皮这些实施例所限制。化合物1参见CN 200810058297. 1中的方法制备。 结构通式为(A)的化合物， 15-二氧代赤霉酸酯的通用制备方6法如下化合物1 ( 300毫克，0. 77毫摩尔)溶于5-15毫升的相应无水醇中，加入 碳酸银212毫克，回流反应24个小时。薄层层析检测反应结束后，减压蒸干溶 剂.加入20-25毫升乙酸乙酯，用水洗2次，每次5毫升，饱和食盐水5毫升洗 涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸出溶剂至干，得 浅黄色粉末状固体，粗品275mg。硅胶柱层析正己烷/乙酸乙酯=5/1—2/1,纯 化得白色固体化合物75-310毫克。收率20-80%。 13卩-乙酰氧基-3,15- 二氧赤霉酸甲酯 (10e"/—13p画acetoxy-3，15-dioxo-10p-hydroxy画20誦norgibberGlla-l，16隱dkne-7，19-d ioic acid 7-methyl ester 19，10-lactone):'H腸丽R (300MHz, CDC13), 5 (ppm): 7.20 (1H,《《/= 9.3 Hz), 6.09 (1H，力，6.04 (1H， d, 9.3 Hz)， 5.63 (1H，力，3.60 (1H，《《/= 10.8 Hz)， 3.60 (3H，力，3.13 (1H,《/ = 10.8 Hz), 2.80 (1H, d, /= 10.2 Hz)， 2.60 (1H,浙《/= 7.2, 12.6 Hz), 2.47-2.00 (3H, w), 2.09 (3H,力，1.95-1.79 (2H, w)， 1.30 (3H, s). 13C NMR (75 MHz, CDC13) 3 (ppm): 201.29， 191.25， 172.82, 170.40, 169.85， 149.56, 146.10, 129.58, 119.18, 89.16, 81.71, 65.45, 61.45, 60.43, 52.34本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下述结构通式（Ａ）的化合物，名称为：１３－烷氧代－３，１５－二氧代赤霉酸酯，　＊＊＊　Ｒ↑［１］＝ＣＨ↓［３］；２个碳到５个碳的烷基及ＰｈＣＨ↓［２］　Ｒ↑［２］＝Ｈ，Ａｒ，ＡｒＣＨ↓［２］－，１－６个碳的烷基结构通式 （Ａ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈静波，张洪彬，卿晨，张雁丽，孙竹先，刘建平，曾祥慧，李良，
申请(专利权)人：云南大学，昆明医学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]