本发明专利技术提供了本发明专利技术提供了一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，所述化合物结构为：其中R1为C5的饱和烷基，R2为F、Cl、Br、I或F、Cl、Br、I取代的吸电子基。二甲双胍发挥抑制肿瘤所需的最低浓度为2mM，而二甲双胍多采用传统的口服给药，这种给药模式会使膀胱局部的有效药物浓度低于治疗浓度，无法达到抑制膀胱癌生长的作用，并且口服二甲双胍会导致血液中的乳酸含量增加，造成乳酸中毒。本发明专利技术的新型双胍衍生物，对膀胱癌细胞的耐药性进行抑制，从而提高膀胱癌细胞对奥希替尼等治疗药物的敏感性，从而促进对膀胱癌细胞的有效治疗。癌细胞的有效治疗。癌细胞的有效治疗。
【技术实现步骤摘要】
一种可用于降低膀胱癌细胞耐药性的化合物、组合物及其应用
[0001]本专利技术涉及一种用于治疗膀胱癌细胞的化合物、组合物及其应用，特别是涉及一种可用于降低膀胱癌细胞耐药性的化合物、组合物及其应用。
技术介绍
[0002]膀胱癌是指发生在膀胱粘膜上的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。根据WHO所报道的2020年全球癌症数据统计，膀胱癌的发病率位居第十位，而且在男性中的新发病例与死亡率均位于前十。临床数据随着膀胱癌发病率的不断增长。膀胱癌分为非肌层浸润型和肌层浸润型。近年来，各种治疗手段层出不穷，目前主要治疗措施是手术治疗，如激光、电切、全膀胱切除等，但各种治疗手段均具有较高的复发率以及严重的不良反应。且在手术治疗后患者还需要坚持进行药物灌注，预防复发。且自从30多年前卡介苗免疫保守治疗发展以来，很少有新的治疗方法被发现。且全球目前正在面临着卡介苗短缺的问题。因此寻找治疗膀胱癌的新型药物十分重要。
[0003]以二甲双胍为主的双胍类药物是目前临床上治疗2型糖尿病的一线用药，近年来在肿瘤细胞体外实验和小鼠实验中发现双胍类药物具有显著的抗肿瘤作用。尽管目前有大量的实验结果证实二甲双胍可以显著治疗膀胱癌，同时有表明二甲双胍联合EGFR通道阻滞剂吉非替尼对NSCLC合并2型糖尿病患者预后影响的研究。其实验结果表明二甲双胍即延长了生存期，同时延缓了吉非替尼获得性耐药性发生的进程。二甲双胍联合厄洛替尼对人肺癌细胞也表现出良好的抑制作用。但目前为止临床上用二甲双胍治疗膀胱癌仍未获批。最主要原因是二甲双胍发挥抑制肿瘤所需的最低浓度为2mM，而二甲双胍多采用传统的口服给药，这种给药模式会使膀胱局部的有效药物浓度低于治疗浓度，无法达到抑制膀胱癌生长的作用，并且口服二甲双胍会导致血液中的乳酸含量增加，造成乳酸中毒。
技术实现思路
[0004]本专利技术提供了一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物、组合物及其应用，以提高膀胱癌对抗癌药物的敏感性。
[0005]本专利技术提供了一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，所述化合物结构为：
[0006]其中R1为C5的饱和烷基，R2为F、Cl、Br、I或F、Cl、Br、I取代的吸电子基。
[0007]进一步地，所述R1为C5的直链饱和烷基。
[0008]进一步地，所述R2的取代位为苯环对位。
[0009]进一步地，所述R2为F取代的烷氧基。
[0010]更进一步地，所述R2的取代基为三氟甲氧基。
[0011]本专利技术另一方面还公开一种可治疗膀胱癌的组合物，包括上述新型双胍衍生物，所述组合物还包括至少一种可用于治疗膀胱癌的药物。
[0012]进一步地，所述组合物还包括奥希替尼。
[0013]更进一步地，所述奥希替尼与新型双胍衍生物的摩尔比为(0.1
‑
10)：1
[0014]本专利技术第三方面还公开一种上述组合物的应用，所述组合物用于治疗膀胱癌。
[0015]进一步地，所述膀胱癌为EGFR高度表达膀胱癌。
[0016]本专利技术相对于现有技术，采用具二甲双胍结构的化合物，对膀胱癌细胞的耐药性进行抑制，从而提高膀胱癌细胞对奥希替尼等治疗药物的敏感性，从而促进对膀胱癌细胞的有效治疗。
附图说明
[0017]图1为不同浓度下5C对J82、T24膀胱癌细胞株的抑制性(*P<0.05，**P<0.01.***P<0.001,n＝3)；
[0018]图2为不同浓度下奥希替尼对J82、T24膀胱癌细胞株的抑制性(*P<0.05，**P<0.01.***P<0.001,n＝3)；
[0019]图3为MTT检测5C与奥希替尼在T24、J82膀胱癌细胞中的联用效果；
[0020]图4为5C、奥希替尼的单用及联用与EGFR表达情况图。
[0021]其中，图4为各组膀胱癌细胞中p
‑
EGFR、p
‑
Akt、p
‑
Erk1/2和β
‑
actin的蛋白表达情况。(*P<0.05，**P<0.01.***P<0.001.n＝3)。
具体实施方式
[0022]为了使本
的人员更好地理解本专利技术方案，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分的实施例，而不是全部的实施例。
[0023]本专利技术实施例公开了一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，所述化合物结构为：
[0024]其中R1为C5的饱和烷基，R2为F、Cl、Br、I或F、Cl、Br、I取代的吸电子基。
[0025]可选的，所述R1为C5的直链饱和烷基。
[0026]可选的，所述R2的取代位为苯环对位。
[0027]可选的，所述R2为F取代的烷氧基。
[0028]特别的，所述R2的取代基为三氟甲氧基。
[0029]本专利技术实施例可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物的具体化学式为
[0030][0031]本专利技术实施例还公开一种可治疗膀胱癌的组合物，所述组合物包括上述化合物，所述组合物还包括至少一种可用于治疗膀胱癌的药物。
[0032]可选的，所述组合物包括奥希替尼。
[0033]其中，本领域技术人员可基于实际需要，采用除奥希替尼外的其它类似抑制剂，也可采用包括奥希替尼在内的多种抑制剂混合药物。
[0034]本专利技术实施例还公开一种上述组合物的应用，所述组合物用于治疗膀胱癌。
[0035]可选的，所述膀胱癌为EGFR高度表达膀胱癌。
[0036]其中，膀胱癌具体为EGFR高度表达膀胱癌。
[0037]为进一步说明本专利技术实施例的具体效果，现以(后称5C)为例，进行对比实验如下。
[0038]除非另有特别说明，本专利技术中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
[0039]取本专利技术实施例化合物5C对膀胱癌细胞进行测试，结果如图1所示，5C对J82、T24癌细胞具有明显的抑制作用。取奥希替尼对膀胱癌细胞进行测试，结果如图2所示，奥希替尼对J82、T24癌细胞具有明显的抑制作用。
[0040]实施例1：5C和奥希替尼对膀胱癌细胞体外抗肿瘤联用作用
[0041]取膀胱癌T24和J82细胞株上，分别设置运用MTT方法，在将5C和奥希替尼进行联用，对比单用与联用的体外抗肿瘤作用。5C选择5个浓度，奥希替尼选择5个浓度，计算CI值。
[0042]具体操作如下：
[0043]S101.在5A培养基中加入10％的胎牛血清溶液，将T24和J82细胞以6000个/孔/180μL的密度接种于96孔板中；
[0044]S102.在温度为37℃，5％CO2条件下培养24h；
[0045]S103.将不同浓度的药物用新鲜培养基稀释后，按本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，其特征在于，所述化合物结构为：其中R1为C5的饱和烷基，R2为F、Cl、Br、I或F、Cl、Br、I取代的吸电子基。2.根据权利要求1所述一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，其特征在于，所述R1为C5的直链饱和烷基。3.根据权利要求1所述一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，其特征在于，所述R2的取代位为苯环对位。4.根据权利要求1
‑
3任意一项所述一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，其特征在于，所述R2为F取代的烷氧基。5.根据权利要求4所述一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，其特征在于，所述R2的取代基为三氟甲氧基。6.一种可治疗膀...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨小平，肖迪，周晓辰，王伟帆，彭美，李朵，章行健，
申请(专利权)人：湖南岳靶生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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