一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种S

【技术实现步骤摘要】
一种S
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三苯甲基
‑
L
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半胱氨酰胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及到有机合成领域，特别涉及一种制备S
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三苯甲基
‑
L
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半胱氨酰胺（CAS：166737
‑
85
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5）的方法。

技术介绍

[0002]天然氨基酸及其衍生物由于其独特的生理活性，在医药中具有广泛应用。其中半胱氨酸衍生物作为一类天然氨基酸衍生物，存在于多种天然肽中，是多肽药物的重要原料，具有抗病毒，抗菌，抗肿瘤等生物学活性。S
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三苯甲基
‑
L
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半胱氨酰胺是一种重要的半胱氨酸衍生物，是辐射防护等药物分子研发的重要中间体。
[0003]迄今为止关于其合成方法主要有几种：公开专利（EP1149074,2004,B1）报道以Fmoc
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Cys(Trt)
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OH为原料，酯化，再与液氨封管反应得到S
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三苯甲基
‑
L
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半胱氨酰胺。该合成路线反应需要在低温进行，实验操作困难，对设备要求高，而且用到有毒气体氨气，不利于工业化生产放大。
[0004][0005]公开专利(WO2013057736A2)报道以L
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半胱氨酸盐酸盐为原料，经三步合成得到Fmoc
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Cys(Trt)
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NH2，再脱Fmoc合成S
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三苯甲基
‑
L
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半胱氨酰胺,经与L型酒石酸成盐拆分得到光学纯的产品，ee值大于99%。此外专利(CN106432014A)也报道以Fmoc
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Cys(Trt)
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OH为原料，经CDI活化后与氨水反应得到酰胺，再脱Fmoc合成S
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三苯甲基
‑
L
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半胱氨酰胺。
[0006][0007]该合成路线用到哌啶等毒性大的试剂或溶剂，在合成过程中我们发现得到产物都会部分消旋，需要通过拆分或其它方法才得到光学纯的产品，大大增加了成本。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种S
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三苯甲基
‑
L
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半胱氨酰胺的制备方法，主要解决现有合成方法中产品消旋的技术问题，并采用简单，易得的原料和通过化学合成的方法获得高手性纯度的产物。
[0009]本专利技术的技术方案为：一种S
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三苯甲基
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L
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半胱氨酰胺的制备方法，其特征是包括以下步骤：第一步，在Boc
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Cys(Trt)
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OH的N,N
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二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸氢铵，Boc2O，有机碱，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中和三氟乙酸反应得到化合物2，测得ee大于99.0%。
[0010]所述的合成线路如下：
[0011]上述反应中，第一步Boc
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Cys(Trt)
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OH，碳酸氢铵，Boc2O和有机碱的投料摩尔比为1:1.0~2.0:1.0~2.0;1.0~1.5。所用的有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4
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二甲氨基吡啶或N
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甲基吗啡啉中的一种，优先吡啶作为碱有效促进反应。反应温度为0
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40℃，时间4
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16h。优选反应温度为20
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30℃，时间6
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10h。
[0012]当反应温度为20
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30℃，进一步优化，Boc
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Cys(Trt)
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OH，碳酸氢铵，Boc2O和吡啶的投料摩尔比为1:1.5:1.5;1.0。
[0013]与现有的技术相比，本专利技术的优点是：所用试剂便宜，反应条件简单,在整个合成过程中，中间体和目标产物无需经过色谱柱分离,合成方法对环境友好；通过简单便宜的原料合成得到光学纯的手性产品，达到ee>99.0%。
附图说明
[0014]图1为本专利技术化合物1核磁氢谱。
[0015]图2为本专利技术化合物2核磁氢谱。
[0016]图3为本专利技术化合物2手性液相色谱图。
[0017]图4为为本专利技术化合物2液相色谱图。
具体实施方式
[0018]下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案进一步具体的说明，但本专利技术并不限于这些实施例。
实施例1
[0019]步骤1：10 L反应瓶加入Boc
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Cys(Trt)
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OH（500 g, 1.08 mol）溶于 DMF（5 L），分别加入碳酸氢铵（128.0 g, 1.62 mol）,吡啶（85.3 g, 1.08 mol），Boc2O (353.2 g, 1.62 mol),室温搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后加入质量百分浓度5%柠檬酸水溶液（12 L），乙酸乙酯（5 L*3）萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得到白色固体（376.0 g, 0.81 mol, 收率:75.4 %）。核磁氢谱见图1。
[0020]1H NMR (400 MHz, DMSO
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d6, ppm): δ 7.37
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7.15 (m, 16H), 7.07 (m, 1H),6.84 (d,J=8.4Hz, 1H), 3.93 (m,1H), 2.31 (m,2H), 1.38 (m, 9H)。
[0021]步骤2：Boc
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Cys(Trt)
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NH2（100.0 g, 0.22 mol）溶于二氯甲烷（200 mL），冰水冷却，加入三氟乙酸 （200 mL） , 室温搅拌反应6 h，TLC点板分析反应完毕。旋干，残余物加入乙酸乙酯（800 mL）溶解，倒入冰的加入饱和碳酸氢钠溶液（500 mL），分液，水相用乙酸乙酯萃取（500 mL x 2），合并有机相，有机相用饱和盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干，加入甲叔醚打浆，过滤收集固体.得到类白色固体化合物2 （68.0 g, 0.19 mol, 收率:85.4%）。核磁氢谱见图2，液相色谱见图4，手性液相色谱见图3。
[0022]1H NMR (400 MHz, DMSO
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d6, ppm): δ 7.35
‑
7.21 (m, 16H), 7.01 (s, 1H), 3.08 (m, 1H), 32.34 (m,1H), 2.18 (m,1H), 1.85 (br, 2H)。
[0023]实施例2，步骤1反应温度为0 ℃，其余同实施例1。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1. 一种S
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三苯甲基
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L
‑
半胱氨酰胺的制备方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，在Boc
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Cys(Trt)
‑
OH的N,N
‑
二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸氢铵，Boc2O，有机碱，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中和三氟乙酸反应得到化合物2；合成线路如下：。2.根据权利要求1所述的一种S
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三苯甲基
‑
L
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半胱氨酰胺的制备方法，其特征是：所用的有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4
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二甲氨基吡啶或N
‑
甲基吗啡啉中的一种。3.根据权利要求1所述的一种S
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三苯甲基
‑
L
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半胱氨酰胺的制备方法，其特征是：第一步Boc
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Cys(Trt)
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OH，碳酸氢铵，Boc2O和有机碱的投料摩尔比为1:1.0~2.0:1.0~2.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，杨林，
申请(专利权)人：康化上海新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：