1,4-二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了式(I)所示的1,4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物及其应用
[0001]本专利技术要求于2022年03月31日提交中国专利局、申请号为2022103445529，申请名称为“1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本专利技术中。


[0002]本专利技术涉及化学医药
，具体涉及一种1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物及其应用。

技术介绍

[0003]20
‑
羟基二十碳四烯酸(20
‑
HETE)是由细胞色素P450(CYP)4A和4F家族酶产生的花生四烯酸的代谢物。在小鼠中Cyp4a12是20
‑
HETE的主要生成酶，大鼠体内产生20
‑
HETE的酶包括Cyp4a1、Cyp4a2和Cyp4a3。人体内产生20
‑
HETE的主要酶是CYP4A11和CYP4F2(PNAS 2017,114
‑
3181
‑
3185；Onco Targets Ther.2013；6:243
–
255；Hypertension.2008；51:1393
–
1398)。
[0004]20
‑
HETE可促进血管平滑肌收缩、内皮功能障碍、炎症和细胞增殖(Curr Opin Nephrol Hypertens 26:74
–
82,2017.)。多项研究表明，在高血压、中风、冠状动脉疾病、心肌梗死、急性肾衰竭、慢性肾病、多囊肾病、以及肿瘤生长和转移，终末器官损伤和纤维化等多种疾病中，20
‑
HETE的表达水平显著增加(J Lipid Res 54:786
–
793,2013.,Pharmacol Ther 125:446
–
463,2010.)。
[0005]20
‑
HETE在肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征的发生和进展中同样发挥了重要的作用。临床前动物模型表明20
‑
HETE水平与体重增加和代谢综合征(包括高血糖、糖尿病、以及糖尿病相关视网膜病变和肾病)之间存在相关性[Am J Physiol Endocrinol Metab 302(5):E500
‑
9,2012.，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 315(5):R934
‑
r44,2018.]。临床研究表明，尿和血浆中的20
‑
HETE水平与身体质量指数(BMI)相关，并在肥胖、糖尿病和代谢综合征患者中升高(Other Lipid Mediat 100
‑
101:15
‑
21,2013.，Prostaglandins Other Lipid Mediat 123:68
‑
77,2016.Free Radic Biol Med46(2):263
‑
70,2009.)。
[0006]2017年，Garcia等人发现GPR75是20
‑
HETE受体，并报道了20
‑
HETE导致高血压和血管功能障碍的近端信号机制(Circ Res 2017；120:1776
–
1788)。通过对近65万人进行测序，并识别出具有罕见保护性突变的个体，发现至少有一个G蛋白偶联受体75(GPR75)基因非活跃拷贝的个体的体重指数(BMI)较低，体重往往比没有突变的个体轻约12磅，肥胖风险降低54％，并显示出糖尿病参数的改善，包括降糖。
[0007]在高脂饮食模型中，敲除小鼠的GPR75基因导致了对体重增加的抵抗和血糖控制的改善。抑制GPR75可能为肥胖提供了一种治疗策略(Science 373,eabf8683,2021.)。
[0008]鉴于20
‑
HETE/GPR75通路在上述疾病的发生发展中起着重要的作用，20
‑
HETE配体生成抑制剂或GPR75受体拮抗剂可能提供治疗肥胖症、糖尿病等多种代谢性疾病的选择。HET0016是一种高活性高选择性的20
‑
HETE抑制剂，其抑制20
‑
HETE的活性为8.9nM,同时对花生四烯酸代谢相关的其他酶如脂氧合酶(cyclooxygenase)和环氧合酶(lipoxygenase)
等活性没有影响。但由于其溶解性差和半衰期短，并未进入临床开发(Drug Metabolism&Disposition 36:2324
‑
2330,2008.)。近年来，水溶性更好的20
‑
SOLA作为20
‑
HETE拮抗剂作为工具药用于相关疾病的治疗的动物研究。20
‑
SOLA可使Cyp4a14
‑
/
‑
高血压小鼠的血压恢复正常(J Pharmacol Exp Ther 363:412
–
418,2017.)，同时20
‑
SOLA可以减轻高脂肪饮食诱导的Cyp4a14
‑
/
‑
小鼠的体重增加,改善高血糖和高胰岛素血症(Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.315:934
‑
944,2018)。

技术实现思路

[0009]基于20
‑
HETE与多种疾病的发生发展相关，但目前还没有有效的20
‑
HETE抑制剂进入临床试验，本专利技术提供了一类1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物，该化合物能够有效抑制20
‑
HETE的生成，并且具有高活性、高选择性、良好的药代动力学特性，通过抑制20
‑
HETE的生成，可用于治疗与20
‑
HETE相关的多种疾病。
[0010]本专利技术包括如下技术方案。
[0011]一种式(I)所示的1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体：
[0012][0013]其中：
[0014]X1，X2，X3，X4分别独立选自：N，CH，CR1；
[0015]各R1分别独立选自：卤素，C1‑
C6烷基，C2‑
C6烯基，C2‑
C6炔基，C3‑
C8环烷基，C3‑
C8环烷基甲基，卤素取代的C1‑
C6烷基，羟基取代的C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基，氨基取代的C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷基胺基取代的C1‑
C6烷基，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)所示的1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体：其中：X1，X2，X3，X4分别独立选自：N，CH，CR1；各R1分别独立选自：卤素，C1‑
C6烷基，C2‑
C6烯基，C2‑
C6炔基，C3‑
C8环烷基，C3‑
C8环烷基甲基，卤素取代的C1‑
C6烷基，羟基取代的C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基，氨基取代的C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷基胺基取代的C1‑
C6烷基，C6‑
C
10
芳基，5
‑
10元杂芳基，硝基，氰基，
‑
OR，
‑
N(R)2，
‑
SR，
‑
C(O)OR，
‑
C(O)N(R)2，
‑
C(O)R，
‑
S(O)R，
‑
S(O)2R，
‑
S(O)2N(R)2，
‑
N(R)C(O)R；Q选自：
‑
(CR2R3)
p
‑
，
‑
C(O)
‑
，
‑
C(S)
‑
，
‑
S(O)
‑
，
‑
S(O)2‑
，
‑
C(O)O
‑
，
‑
N(R4)C(O)
‑
，
‑
C(O)N(R4)
‑
，
‑
C(O)N(R4)(CR2R3)
‑
，
‑
N(R4)C(O)(CR2R3)
‑
，
‑
C(O)(CR2R3)
‑
，
‑
O
‑
，
‑
N(R4)
‑
，
‑
S
‑
，其中，p选自：0，1或2；R2，R3和R4分别独立选自：H，C1‑
C6烷基；A选自：取代的或未取代的5
‑
10元杂环基，取代的或未取代的5
‑
10元杂芳基；Y选自：C1‑
C
12
烷基，C2‑
C8烯基，C2‑
C8炔基，C3‑
C8环烷基甲基，卤素取代的C1‑
C
12
烷基，羟基取代的C1‑
C
12
烷基，C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C
12
烷基，氨基取代的C1‑
C
12
烷基，C1‑
C6烷基胺基取代的C1‑
C
12
烷基，C6‑
C
10
芳基取代的C1‑
C
12
烷基，5
‑
10元杂芳基取代的C1‑
C
12
烷基，乙炔基取代的C1‑
C
12
烷基，乙烯基取代的C1‑
C
12
烷基，5
‑
10元杂芳基，
‑
C(O)R，
‑
C(O)OR；或者Y选自：取代的或未取代的4
‑
12元单环或双环，所述单环或双环为饱和、部分不饱和或芳香的单环、并环、桥环或螺环，所述单环或双环的环上的原子选自C、O、N和S中的化学上可接受的一种或几种的组合；各R分别独立选自：H，C1‑
C6烷基，C2‑
C6烯基，C2‑
C6炔基，C3‑
C8环烷基，C3‑
C8环烷基甲基，卤素取代的C1‑
C6烷基，羟基取代的C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基，氨基取代的C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷基胺基取代的C1‑
C6烷基，C6‑
C
10
芳基；环C选自：取代的或未取代的4
‑
10元杂环基，取代的或未取代的5
‑
10元杂芳基。2.根据权利要求1所述的1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，环C选自：取代的或未取代的4
‑
10元杂环基，所述杂环基中的杂原子为1
‑
2个氮原子；所述杂环基中的取代基选自：H，卤素，C1‑
C6烷基，卤素取代的C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基，氰基，羟基；或者两个取代基和与其相连的C原子一起组成取代或者未取代的4
‑
8元碳环或4
‑
8元杂环。3.根据权利要求2所述的1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，环C选自：
其中：含W和V环内的虚线表示其为一个单键或者没有；各R5和R6分别独立选自：H，卤素，C1‑
C6烷基，卤素取代的C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基，氰基，羟基；或者R5、R6和与其相连的C原子一起组成取代或者未取代的4
‑
8元碳环或4
‑
8元杂环；各n分别独立选自：0，1，2；V和W分别独立选自：CH，N，并且V和W不能同时为CH。4.根据权利要求3所述的1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，环C与Q形成如下基团：5.根据权利要求3所述的1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，具有式(II)的结构：6.根据权利要求1所述的1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，A选自：
其中：X5,X6分别独立选自：CH，N；X7选自：O，S；R
10
选自：H，C1‑
C6烷基。7.根据权利要求6所述的1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，A选自：8.根据权利要求7所述的1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，A选自：9.根据权利要求1
‑
8任一项所述的1,4
‑
二杂环基取代芳环或芳杂环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，Y选自：C1‑
C
10
烷基，卤素取代的C1‑
C6烷基，羟基取代的C1‑
C6烷基，C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C6烷基，苯基取代的C1‑
C6烷基，乙炔基取代的C1‑
C6烷基，乙烯基取代的C1‑
C6烷基，C3‑
C6环烷基甲基，5
‑
6元杂芳基；或Y选自：其中：各X8分别独立选自：O，S，NR
10
，CHR
14
；各X9分别独立选自：CR
18
，N；R
18
选自：H，羟基，C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基，卤素；各m分别独立选自：1，2，3；各n分别独立选自：0，1，2；各R
10
分别独立选自：H，C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷基酰基；各R
11
和R
12
分别独立选自：H，C1‑
C6烷基，羟基，卤素；或者每对R
11
、R
12
分别独立可选地和与其相连的碳原子一起形成C＝O；各R
13
和R
14
分别独立选自：H，C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基，C3‑
C8环烷基，3
‑
8元杂环基，羟基取代的C1‑
C6烷基，羟基，卤素，氨基，C1‑
C6烷酰基；或者同一碳上的R
13
、R
14
和与其相连的碳原子一起形成C＝O；或者R
13
、R
14
和与其相连的C原子一起组成一个或多个R
17
取代或者未取代的
C3‑
C8环烷基，C6‑
C
10
芳基，3
‑
8元杂环基或者5
‑
6元杂芳基；或者R
11
、R
13
和与其相连的C原子一起组成一个或多个R
17
取代或者未取代的C3‑
C8环烷基或者3
‑
8元杂环基；R
15
和R
16
分别独立选自：H，卤素，C1‑
C6烷基，C2‑
C6烯基，C2‑
C6炔基，C3‑
C8环烷基，C3‑
C8环烷基甲基，卤素取代的C1‑
C6烷基，羟基取代的C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基，氨基取代的C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷基胺基取代的C1‑
C6烷基，C6‑
C
10
芳基，5
‑
10元杂芳基，硝基，氰基，
‑
OR，
‑
N(R)2，
‑
SR，
‑
C(O)OR，
‑
C(O)N(R)2，
‑
C(O)R，
‑
S(O)R，
‑
S(O)2R，
‑
S(O)2N(R)2，
‑
N(R)C(O)R；或者相邻的R
15
、R
16
和与其相连的C原子一起组成一个或多个R
17
取代或者未取代的C3‑
C8环烷基，C6‑
C
10
芳基，3
‑
8元杂环基或者5
‑
6元杂芳基；各R
17
分别独立选自：卤素，羟基，氰基，C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基，C1‑
C6烷酰基，或者两个同一碳上的R
17

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡雄，卿远辉，何其捷，刘怡婷，吴少槟，贺耀南，谭慧晨，翁运幄，刘斌，林明生，邓心兰，朱俊玲，封巧，钱长庚，
申请(专利权)人：广州必贝特医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：