被取代的大环化合物及相关治疗方法技术

本发明专利技术提供对于在需要其的受试者中治疗发作性睡病和猝倒症有用的化合物。本文还提供了相关的药物组合物和方法。了相关的药物组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】被取代的大环化合物及相关治疗方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年12月21日提交的美国临时申请号63/128,404和2021年5月20日提交的美国临时申请号63/190,937的权益。上述申请的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及被取代的大环化合物，特别是具有激动剂活性的被取代的大环化合物。

技术介绍

[0004]食欲素(Orexin)是由下丘脑外侧及其周围区域的神经元亚群合成和释放的神经肽。它由两种亚型组成：食欲素A和食欲素B。食欲素A和食欲素B与食欲素受体结合。食欲素受体是优先在大脑中表达的G蛋白偶联受体。食欲素受体有两种亚型(1型和2型)(Cell(细胞)，第92卷，573
‑
585，1998)。众所周知，食欲素受体的激活对中枢神经系统的多种功能非常重要，如维持清醒、能量平衡、奖励处理和动机(Saper等人，TRENDS in Neuroscience 2001(神经科学的趋势)；Yamanaka等人，Neuron 2003(神经元)；Sakurai，Nature Reviews Neuroscience 2014(自然评论
‑
神经科学))。
[0005]发作性睡病(Narcolepsy)是导致白天过度嗜睡、突然发作的肌肉麻痹(猝倒症)和睡眠模式紊乱(Mahoney等人，Nature Reviews Neuroscience(自然评论
‑
神经科学)，2019)的神经系统疾病。众所周知，发作性睡病是由食欲素神经元的退化引起的。发作性睡病的症状可以在被改造为食欲素神经元退化的转基因小鼠中建立模型，并且其症状可以通过脑室内给予食欲素肽来逆转(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.101,4649
‑
4654,2004)。对食欲素
‑
2受体基因敲除小鼠的研究表明，食欲素
‑
2受体在维持清醒方面发挥优先作用(Cell(细胞),Vol.98,437
‑
451,1999,Neuron(神经元),Vol.38,715
‑
730,2003)。因此，食欲素
‑
2受体激动剂可以成为治疗发作性睡病或其他表现为白天过度嗜睡的疾病的药物，如帕金森病(CNS Drugs(CNS药物),Vol.27,83
‑
90,2013；Brain(脑),Vol.130,2007,1586
‑
1595)。
[0006]在食欲素
‑
2受体上具有激动剂活性的化合物被认为可以作为新的治疗剂，用于治疗发作性睡病、特发性睡眠过度(idiopathic hypersomnia)、睡眠过度(hypersomnia)、睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome)、意识障碍(disturbance of consciousness)如昏迷等、发作性睡病综合征、以睡眠过度(如帕金森病、吉兰
‑
巴雷综合征或克莱因
‑
莱文综合征)为特征的嗜睡综合征、阿尔茨海默病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨流失有关的疾病或败血症等。(Cell Metabolism(细胞代谢),Vol.9,64
‑
76,2009；Neuroscience(神经科学),Vol.121,855
‑
863,2003；Respiration(呼吸),Vol.71,575
‑
579,2004；Peptides(多肽),Vol.23,1683
‑
1688,2002；WO 2015/073707；Journal of the American College of Cardiology(美国心脏病学会杂志),Vol.66,2015,2522
‑
2533页；WO 2015/048091；WO 2015/147240)。
[0007]一些具有食欲素
‑
2受体激动剂活性的化合物已被报道(U.S.Pat.No.8,258,163；
WO 2015/088000；WO 2014/198880；Journal of Medicinal Chemistry(美国心脏病学会杂志),Vol.58,pages 7931
‑
7937；US 20190040010；US 20190031611；US 20170226137)。然而，人们认为这些化合物并不令人满意，例如在活性、药代动力学、对大脑/中枢神经系统的渗透性或安全性方面，需要开发出具有食欲素
‑
2受体激动剂活性的改良化合物。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供具有食欲素
‑
2受体激动剂活性的被取代的大环化合物。
[0009]因此，在最初的方面，本专利技术提供了由式I
‑
A表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]其中：
[0012]环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
[0013]n为1、2或3；
[0014]E选自NR
a
R
b
、C1‑
C3亚烷基
‑
NR
a
R
b
、C1‑
C3烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C3‑
C8环烷基)、4至10元杂环基、C1‑
C3亚烷基
‑
(4至10元杂环基)、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C6‑
C
10
芳基)、5至10元杂芳基和C1‑
C3亚烷基
‑
(5至10元杂芳基)，其中C1‑
C3亚烷基
‑
NR
a
R
b
、C1‑
C3烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C3‑
C8环烷基)、4至10元杂环基、C1‑
C3亚烷基
‑
(4至10元杂环基)、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C6‑
C
10
芳基)、5至10元杂芳基或C1‑
C3亚烷基
‑
(5至10元杂芳基)是未被取代的或被一个或多个卤素、羟基、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基取代；
[0015]T为CR1R2或O；
[0016]W为CR4R5或O；
[0017]U为CR6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物或其药学上可接受的盐：其中：环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；n为1、2或3；E选自NR
a
R
b
、C1‑
C3亚烷基
‑
NR
a
R
b
、C1‑
C3烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C3‑
C8环烷基)、4至10元杂环基、C1‑
C3亚烷基
‑
(4至10元杂环基)、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C6‑
C
10
芳基)、5至10元杂芳基和C1‑
C3亚烷基
‑
(5至10元杂芳基)，其中C1‑
C3亚烷基
‑
NR
a
R
b
、C1‑
C3烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C3‑
C8环烷基)、4至10元杂环基、C1‑
C3亚烷基
‑
(4至10元杂环基)、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C6‑
C
10
芳基)、5至10元杂芳基或C1‑
C3亚烷基
‑
(5至10元杂芳基)是未被取代的或被一个或多个卤素、羟基、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基取代；T为CR1R2或O；W为CR4R5或O；U为CR6R7；X为CR8R9；V为CR3或N；Y为NR
10
、O或不存在；Z为(CR
12
R
13
)
m
；每个R独立地选自卤素、氘、羟基、氰基、未被取代的C1‑
C3烷基和被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基；p为0、1、2、3或4；R
a
和R
b
各自独立地是H或未被取代的C1‑
C3烷基；m为1、2、3或4；进一步地，其中：R1、R2、R4和R5各自独立地选自H、羟基、卤素和氘；或者，R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成单键；R3选自H、卤素、羟基和氰基；
或者，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成C3‑
C5环烷基；或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3‑
C5环烷基；R6、R7、R8、R9和R
11
各自独立地选自H、羟基、卤素和氘；R
10
选自H、未被取代的C1‑
C3烷基和被一个或多个卤素取代的C1‑
C3烷基；每个R
12
和R
13
独立地选自H、卤素、氘、未被取代的C1‑
C3烷基和被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C3烷基；R
14
、R
15
和R
16
各自独立地选自H、未被取代的C1‑
C3烷基或被一个或多个卤素取代的C1‑
C3烷基；和每个R
17
和R
18
独立地选自H、未被取代的C1‑
C3烷基和被一个或多个卤素取代的C1‑
C3烷基；条件是存在(a)
‑
(f)中的一项或多项：(a)至少一个R选自羟基、氰基、未被取代的C1‑
C3烷基和被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基；(b)E是NR
a
R
b
、C1‑
C3亚烷基
‑
NR
a
R
b
、C2‑
C3烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C3‑
C8环烷基)、4至10元杂环基、C1‑
C3亚烷基
‑
(4至10元杂环基)、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C6‑
C
10
芳基)、5至10元杂芳基或C1‑
C3亚烷基
‑
(5至10元杂芳基)，其中C1‑
C3亚烷基
‑
NR
a
R
b
、C2‑
C3烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C3‑
C8环烷基)、4至10元杂环基、C1‑
C3亚烷基
‑
(4至10元杂环基)、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C6‑
C
10
芳基)、5至10元杂芳基或C1‑
C3亚烷基
‑
(5至10元杂芳基)是未被取代的或被一个或多个卤素、羟基、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基取代；(c)E是被一个或多个卤素、羟基、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基取代的C1烷基；(d)R
14
、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
中的至少一个是未被取代的C1‑
C3烷基或被一个或多个卤素取代的C1‑
C3烷基；(e)R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
11
中的至少一个是羟基；或(f)R
12
和R
13
中的至少一个是被羟基取代的C1‑
C3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1。3.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环A是苯基。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环A是吡啶基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Y是O。7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Y不存在。8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环A是苯基，Y是O。9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环A是吡啶基，Y是O。10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环A是苯基，Y不存在。11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环A是吡啶基，Y不存在。12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中T是CR1R2。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中T是O。14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W是CR4R5。15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W是O。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中V是CR3。17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3。18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m是1或2。19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中m是1。20.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环A是苯基，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3。21.根据权利要求20所述的化合物，其中Y不存在。22.根据权利要求20所述的化合物，其中Y是O。23.根据权利要求20至22中任一项所述的化合物，其中m是1或2。24.根据权利要求20至22中任一项所述的化合物，其中m是1。25.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环A是吡啶基，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3。26.根据权利要求25所述的化合物，其中Y不存在。27.根据权利要求25所述的化合物，其中Y是O。28.根据权利要求25至27中任一项所述的化合物，其中m是1或2。29.根据权利要求25至27中任一项所述的化合物，其中m是1。30.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐选自
31.式II化合物或其药学上可接受的盐：其中：环A选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；n为1、2或3；E选自NR
a
R
b
、C1‑
C3亚烷基
‑
NR
a
R
b
、C1‑
C3烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C3‑
C8环烷基)、4至10元杂环基、C1‑
C3亚烷基
‑
(4至10元杂环基)、C6‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘易斯，
申请(专利权)人：阿尔克姆斯有限公司，
类型：发明
国别省市：