一种安全高效合成奈伟拉平中间体的新工艺制造技术

本发明专利技术涉及利用连续流微通道装置合成奈伟拉平中间体的合成方法。本发明专利技术使用连续流微通道，以2

【技术实现步骤摘要】
一种安全高效合成奈伟拉平中间体的新工艺


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种合成奈伟拉平中间体的制备方法，利用连续流反应形式解决现有工艺存在的缺陷。

技术介绍

[0002]奈韦拉平，英文名为Nevirapine，是由德国BoehringerIngelheim公司研发的第一个用于治疗HIV的非核苷类逆转录酶抑制剂，其化学名为11
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环丙基
‑
5,11
‑
二氢
‑4‑
甲基
‑
6H
‑
二吡啶并[3,2
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B:2',3'
‑
E][1,4]二氮杂卓
‑6‑
酮，其结构式如下所示：
[0003][0004]在合成奈韦拉平的方法中，很多合成路线均需经过关键中间体2
‑
氯
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶，而目前工业化生产2
‑
氯
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的主要路线如下：例如原研公司专利EP0429987B1中报道从2
‑
羟基
‑3‑
硝基
‑4‑
甲基吡啶，经过两步合成得到2
‑
氯
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶。
[0005][0006]该路线较短，收率优异，但路线中涉及氯化与还原反应，在氯化与还原反应等常规工艺中的危险操作，涉及强酸碱操作，对环境与人员不友好。
[0007]在中国专利申请CN106866553A中报道从2,6
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二氯
‑4‑
甲基吡啶，经过两步合成得到2
‑
氯
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶。
[0008][0009]该路线较短，但路线中涉硝化与还原反应，硝化反应涉及强酸碱操作，并易爆，对环境与人员不友好。还原去卤素反应需要利用贵重金属，且加氢反应易爆，较危险，并存在去二氯的副产物，综合成本较高。
[0010]另外，在美国专利申请US5200522A报道从2,6
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二氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶，经过三步合成得到2
‑
氯
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶。
[0011][0012]该路线工艺需要三步反应，路线中涉氰基水解，霍夫曼降解与还原反应，路线中同样涉及到较危险反应与操作，同事也涉及到还原去卤素反应，综合成本较高。

技术实现思路

[0013]现有技术中存在诸多不足，例如上述关键中间体2
‑
氯
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的收率，工艺对环境与人员的友好程度，生产成本直接与放大工艺方面，都存在着非常大的改进余地。本专利技术的专利技术人在此基础上，提出一种基于连续流微通道新工艺合成此关键中间体。
[0014]具体而言，本专利技术的目的在于提供一种奈伟拉平关键中间体2
‑
氯
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的合成工艺，其利用连续流微通道反应器以2
‑
羟基
‑3‑
硝基
‑4‑
甲基吡啶原料合成2
‑
氯
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶，包括以2
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羟基
‑3‑
硝基
‑4‑
甲基吡啶为原料经氯化、还原反应的工序，包含以下合成步骤：
[0015][0016]步骤1)将化合物I与溶剂混合配制组分A；
[0017]步骤2)将氯化试剂作为组分B；
[0018]步骤3)组分A与组分B泵入连续流微通道反应器；
[0019]步骤4)组分A与组分B共同进入连续流微通道反应器，发生化学反应；
[0020]步骤5)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物II；
[0021]步骤6)将化合物II与溶剂混合配制组分C；
[0022]步骤7)将氯化亚锡的盐酸溶液配制组分D；
[0023]步骤8)组分C与组分D泵入连续流微通道反应器；
[0024]步骤9)组分C与组分D被加入连续流微通道反应器，发生化学反应；
[0025]步骤10)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物III；
[0026]上述叠置的虚线圆环表示在连续流微通道反应器发生反应。
[0027]在本专利技术优选的实施方式中，组分A的溶液浓度为1～4mmol/mL,优选2mmol/mL；组分C的溶液浓度为1～4mmol/mL,优选2mmol/mL；组分D的溶液浓度为2～6mmol/mL,优选4mmol/mL。
[0028]在本专利技术优选的实施方式中，步骤1)中所述溶剂选自氯仿，1，2
‑
二氯乙烷，四氯化碳，三氯乙烷，氯苯等试剂的一种或几种混合物，优选1，2
‑
二氯乙烷。
[0029]在本专利技术优选的实施方式中，步骤2)所述氯化试剂选自三氯氧磷、五氯氧磷、三氯化磷、二氯亚砜，优选三氯氧磷。
[0030]在本专利技术优选的实施方式中，步骤3)所述流速选自8mL/min～40mL/min，优选10mL/min。
[0031]在本专利技术优选的实施方式中，步骤4)所述化合物I与氯化试剂所述摩尔比例选自1:1～1:2.0，优选1:1.5；所述温度选60℃～80℃，优选70℃。
[0032]在本专利技术优选的实施方式中，步骤5)所述流出物后处理是指：浓缩，加冰水淬灭，并搅拌，过滤，浓缩干燥得化合物II。
[0033]在本专利技术优选的实施方式中，步骤6)所溶剂选乙醚、四氢呋喃、三氯乙烷、1,4
‑
二氧六环等试剂的一种或几种混合物，优选乙醚。
[0034]在本专利技术优选的实施方式中，步骤7)中的盐酸为浓度为12mmol/mL的浓盐酸，化合物II在盐酸溶液中的摩尔浓度为2mmol/mL～6mmol/mL，优选4mmol/mL；。
[0035]在本专利技术优选的实施方式中，步骤8)所述流速选自8mL/min～40mL/min，优选10mL/min。
[0036]在本专利技术优选的实施方式中，步骤9)所述化合物2与氯化亚锡所述摩尔比例选自1:3.0～1:5.0，优选1:4.0；所述温度选0℃～30℃，优选20℃。
[0037]在本专利技术优选的实施方式中，步骤10)所述流出物后处理是指：加水淬灭，浓缩，调pH，过滤，干燥得化合物III。
[0038]本专利技术与现有技术相比优势在于：相比较现有技术路线，本申请合成工艺使用了连续流微通道反应器，连续流微通道反应器是指以微米级结构部件为核心的反应、混合、分离等设备，是一种微型化的连续流动的管道式反应器。反应器中的微通道通过精密加工技本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奈伟拉平中间体2
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氯
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的制备方法，其特征在于，利用连续流微通道反应器以2
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羟基
‑3‑
硝基
‑4‑
甲基吡啶原料合成2
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氯
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶，包括以2
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羟基
‑3‑
硝基
‑4‑
甲基吡啶为原料经氯化、还原反应的工序，包含以下合成步骤：步骤1)将化合物I与溶剂混合配制组分A；步骤2)将氯化试剂作为组分B；步骤3)组分A与组分B泵入连续流微通道反应器；步骤4)组分A与组分B共同进入连续流微通道反应器，发生化学反应；步骤5)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物II；步骤6)将化合物II与溶剂混合配制组分C；步骤7)将氯化亚锡的盐酸溶液配制组分D；步骤8)组分C与组分D泵入连续流微通道反应器；步骤9)组分C与组分D被加入连续流微通道反应器，发生化学反应；步骤10)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物III；上述叠置的虚线圆环表示在连续流微通道反应器发生反应。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，组分A的溶液浓度为1～4mmol/mL,优选2mmol/mL；组分C的溶液浓度为1～4mmol/mL,优选2mmol/mL；组分D的溶液浓度为2～6mmol/mL,优选4mmol/mL。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨仕海，沈磊，许琳，詹艳华，梅良和，邹晓丽，
申请(专利权)人：中科苏州药物研究院，
类型：发明
国别省市：