具有改善的稳定性和生物利用度的奥拉帕尼固体分散体组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种具有改善的稳定性和生物利用度的奥拉帕尼固体分散体组合物，更详细地，涉及一种奥拉帕尼固体分散体及包含该奥拉帕尼固体分散体的口服用组合物，所述奥拉帕尼固体分散体包含作为难溶性药物的奥拉帕尼、聚甲基丙烯酸酯共聚物和纤维素基聚合物作为必须成分，具有优异的储存稳定性和热稳定性，在体内的各种pH条件下均显示出均匀的药物释放性，并且具有改善的生物利用度。并且具有改善的生物利用度。并且具有改善的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改善的稳定性和生物利用度的奥拉帕尼固体分散体组合物


[0001]本专利技术涉及一种具有改善的稳定性和生物利用度的奥拉帕尼固体分散体组合物，更详细地，涉及一种奥拉帕尼固体分散体及包含该奥拉帕尼固体分散体的口服用组合物，其中所述奥拉帕尼固体分散体包含作为难溶性药物的奥拉帕尼、聚甲基丙烯酸酯共聚物和纤维素基聚合物作为必须成分，所述奥拉帕尼固体分散体具有优异的储存稳定性和热稳定性，在体内的各种pH条件下均显示出均匀的药物释放性，并且具有改善的生物利用度。

技术介绍

[0002]作为酞嗪酮衍生物药物的奥拉帕尼(Olaparib)是2014年批准的第一个PARP抑制剂，并且是已经用于治疗乳腺癌和卵巢癌的药物。奥拉帕尼具有pKa 12.07的弱酸性，是一种在生理pH范围内的水溶解度极低(0.1
‑
0.13mg/ml)的难溶性物质，其渗透性也不高，因此认为其属于BCS第4类(BCS class 4)。这种药物活性成分的低溶解度和生物利用度成为药物制剂化中的一个问题，因此尝试了通过改变晶形或制备盐型等各种方法进行改善。
[0003]虽然市售制剂Lynparza
TM
胶囊也使用脂质赋形剂Gelucire
TM
44/14改善了药物的溶解度，但在制剂中药物含量为10％，50mg的奥拉帕尼填充在0号大小的硬胶囊中，在400mg的治疗剂量的情况下，需要一次服用8粒胶囊而引起不便。
[0004]为了改善难溶性药物的溶解度，已经尝试了各种方法，如制备盐或晶形、前体药物(prodrug)等药物本身的修饰，通过减小药物的粒径的微粉化或纳米化、形成胶束等各种方法。但是，就这种物理性能的改善而言，每种药物的溶解度、pH、pKa、熔点、分子量、官能团、立体结构、结晶度、渗透性、吸收部位、分解速率、有效的药物剂量等特性彼此不同，因此一种技术不能普遍适用于所有药物，需要寻找适合于特定药物的方式。
[0005]在这种观点下，为了改善患者对奥拉帕尼的服药依从性，目前正在进行各种研究，以通过提高生物利用度的同时增加制剂中的药物的含量来减少剂量单位。

技术实现思路

要解决的技术问题
[0006]本专利技术的目的是提供一种含有奥拉帕尼的固体分散体及其制备方法，所述固体分散体具有优异的储存稳定性和热稳定性，在体内的各种pH条件下均显示出均匀的药物释放性，并且具有改善的生物利用度。
[0007]本专利技术的另一个目的是提供一种含有奥拉帕尼的口服用组合物及其制备方法，所述口服用组合物具有优异的储存稳定性和热稳定性，在体内的各种pH条件下均具有均匀的药物释放性，并且具有改善的生物利用度。技术方案
[0008]本专利技术的一个方面涉及一种包含奥拉帕尼、聚甲基丙烯酸酯共聚物和纤维素基聚合物的固体分散体。
[0009]在一个具体实施方案中，所述聚甲基丙烯酸酯共聚物是具有甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的阳离子聚合物。
[0010]在一个具体实施方案中，所述聚甲基丙烯酸酯共聚物是聚(甲基丙烯酸丁酯
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共聚
‑
(2
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二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯
‑
共聚
‑
甲基丙烯酸甲酯)。
[0011]在一个具体实施方案中，所述纤维素基聚合物选自羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素和它们的混合物。
[0012]在一个具体实施方案中，所述固体分散体还包含D
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α
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生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
[0013]在一个具体实施方案中，所述固体分散体是通过喷雾干燥获得的。
[0014]在一个具体实施方案中，所述固体分散体包含非晶形的奥拉帕尼。
[0015]本专利技术的另一个方面涉及一种制备固体分散体的方法，其包括以下步骤：(1)将奥拉帕尼与聚甲基丙烯酸酯共聚物一同溶解在溶剂中或者分散在溶剂中；(2)向所述步骤(1)中获得的溶液或分散液中添加纤维素基聚合物并混合；以及(3)从所述步骤(2)中获得的溶液或分散液中去除溶剂。
[0016]在一个具体实施方案中，所述溶剂的去除通过喷雾干燥进行。
[0017]本专利技术的另一个方面涉及一种口服用组合物，其包含：所述固体分散体；药学上可接受的有机酸；和药学上可接受的稀释剂。
[0018]在一个具体实施方案中，所述药学上可接受的有机酸选自丙烯酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、琥珀酸、丙二酸、戊二酸和它们的混合物。
[0019]在一个具体实施方案中，所述药学上可接受的稀释剂是水溶性稀释剂。
[0020]在一个具体实施方案中，所述水溶性稀释剂选自糖醇、糖和它们的混合物。
[0021]在一个具体实施方案中，所述口服用组合物用于治疗癌症。
[0022]本专利技术的另一个方面涉及一种制备口服用组合物的方法，其包括以下步骤：将所述固体分散体和药学上可接受的有机酸以及药学上可接受的稀释剂进行混合。有益效果
[0023]本专利技术中公开的固体分散体和包含该固体分散体的口服用组合物使奥拉帕尼稳定地非晶化而具有优异的储存稳定性和热稳定性，在体内的各种pH条件下均显示出均匀的药物释放性，并且增加奥拉帕尼的溶解度和溶解速率，从而提高药物的体内吸收率，并且可以改善生物利用度。此外，与市售制剂相比，通过减少添加剂的使用来增加制剂中药物的含量，减少一次服用的剂量单位的数量，从而可以改善患者的服药依从性，进而通过利用更有利于配制的组成和制备工艺，在制备和包装等生产性方面也具有优势。
附图说明
[0024]图1是实施例1、实施例2和比较例1中中分别制得的固体分散体和奥拉帕尼API(活性成分)的XRPD图谱，其示出用于制备固体分散体的奥拉帕尼API本身为结晶的，但实施例1、实施例2和比较例1中制得的固体分散体中包含的奥拉帕尼均为非晶形的。
[0025]图2示出实施例3中制得的片剂在pH1.2的溶液、pH4.0的溶液、pH6.8的溶液和水(蒸馏水，DW)中的溶出模式。
[0026]图3示出实施例4中制得的片剂在pH1.2的溶液、pH4.0的溶液、pH6.8的溶液和水(蒸馏水，DW)中的溶出模式。
[0027]图4示出比较例2中制得的片剂的pH1.2的溶液、pH4.0的溶液、pH6.8的溶液和水(蒸馏水，DW)中的溶出模式。
[0028]图5示出比较例3中制得的片剂在pH1.2的溶液、pH4.0的溶液、pH6.8的溶液和水(蒸馏水，DW)中的溶出模式。
具体实施方式
[0029]除非另有明确说明，本说明书全文中使用的几种术语可以定义为如下。
[0030]除非在本说明书全文中另有说明，“包含”或“含有”是指包含任何组成要素(或组成成分)而没有特别限制，并且不应解释为排除其它组成要素(或组成成分)的添加。
[0031]以下，对本专利技术进行更详细的说明。
[0032]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种固体分散体，其包含：奥拉帕尼；聚甲基丙烯酸酯共聚物；和纤维素基聚合物。2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述聚甲基丙烯酸酯共聚物是具有甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的阳离子聚合物。3.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述聚甲基丙烯酸酯共聚物是聚(甲基丙烯酸丁酯
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共聚
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(2
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二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯
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共聚
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甲基丙烯酸甲酯)。4.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述纤维素基聚合物选自羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素和它们的混合物。5.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述固体分散体还包含D
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α
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生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。6.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述固体分散体通过喷雾干燥而获得。7.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述固体分散体包含非晶形的奥拉帕尼。8.一种制备固体分散体的方法，其包括以下步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：任惠廷，朴庠曄，元雄禄，
申请(专利权)人：三养控股公司，
类型：发明
国别省市：