【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合双环RAF抑制剂及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年7月28日提交的美国临时申请号63/057,536的权益，该临时申请的公开内容全文以引用方式并入本文。
[0003]本公开总体上涉及新型RAF抑制剂及其用于治疗各种疾病的方法，所述疾病包括但不限于结直肠癌和黑色素瘤。
技术介绍
[0004]导致不受控制的经由RAS
‑
RAF
‑
MAPK途径的信号传导的突变存在于所有癌症的超过三分之一中。RAF激酶(A
‑
RAF、B
‑
RAF和C
‑
RAF)是该途径的组成部分，其中B
‑
RAF突变是临床上常见的。尽管大多数B
‑
RAF V600E突变型皮肤癌对经批准的B
‑
RAF选择性药物敏感，但B
‑
RAF V600E突变型结直肠癌由于其他RAF家族成员的功能而出人意料地对作为单一疗法的这些剂不敏感并且需要组合疗法。B
‑
RAF选择性疗法不能显示出针对非典型B
‑
RAF(非V600E)、其他RAF和RAS驱动的肿瘤的临床益处。
[0005]美国专利号10，183,939公开了展现出对B
‑
RAF V600E和C
‑
RAF的结合亲和力的外消旋Raf抑制剂，该美国专利的公开内容据此全文以引用方式并入。这些泛
‑
RAF抑制...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中：环A为含有1、2或3个氮原子作为环成员的5元杂环或杂芳基；R1或R2中的一个为经取代的C1‑8烷基、未经取代的C5‑8烷基、经取代的或未经取代的C1‑8卤代烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂环基或者经取代的杂芳基，并且另一个R1或R2为H；或者替代地，R1和R2与它们所附接的原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或不饱和环，其中所述环是经取代的或未经取代的；并且其中当环A为咪唑时，则所述经取代的芳基不是其中当环A为咪唑时，则所述经取代的芳基不是并且其中当环A为咪唑时，R1和R2与它们所附接的原子一起不形成未经取代的苯基环。2.如权利要求1所述的化合物，其中环A为咪唑、吡唑或三唑。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中环A为3.如权利要求1或2所述的化合物，其中环A为4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(I
‑
A)的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中：R1或R2中的一个为经取代的或未经取代的C5‑8烷基、经取代的或未经取代的C1‑8卤代烷基、经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂环基或者经取代的杂芳基，并且另一个R1或R2为H；或者替代地，R1和R2与它们所附接的原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或不饱和环，其中所述环是经取代的或未经取代的；并且
其中所述经取代的芳基不是其中所述经取代的芳基不是并且其中R1和R2与它们所附接的原子一起不形成未经取代的苯基。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中一个或多个取代基选自卤素、
‑
OR
A
、
‑
NR
A
R
B
、
‑
SO2R
C
、
‑
SOR
C
、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基或
‑
C(O)C1‑6烷基；其中：R
A
和R
B
各自独立地为H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
C
为C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；并且其中所述烷基、卤代烷基和环烷基基团任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：
‑
OR
A
、
‑
CN、
‑
SOR
C
、
‑
NR
A
R
B
或
‑
NR
D
R
E
；其中R
D
和R
E
与它们所附接的N原子一起形成含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5元或6元饱和或部分不饱和环；其中所述饱和或部分不饱和环任选地被C1‑6烷基取代。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的杂原子的5元或6元部分不饱和环或不饱和环，其中所述环是经取代的或未经取代的。7.如权利要求6所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成在环中含有0或1个氮原子的6元部分不饱和环或不饱和环，其中所述环是经取代的或未经取代的。8.如权利要求6或7所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成经取代的或未经取代的苯基环或者经取代的或未经取代的吡啶基环。9.如权利要求6或7所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成经取代的或未经取代的四氢吡啶基环。10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I
‑
B)的结构或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R1或R2中的一个为经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂环基或者经取代的杂芳基；并且其中所述经取代的芳基不是其中所述经取代的芳基不是11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1为经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂环基或者经取代的杂芳基。12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1为经取代的苯基或经取代的5元或6元N
‑
杂芳基。13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R1为经取代的苯基、经取代的吡啶基、经取代的吡唑、经取代的嘧啶基或经取代的噻吩基。
14.如权利要求11所述的化合物，其中R1为单环或双环的经取代的芳基或者单环或双环的经取代的杂芳基。15.如权利要求1所述的化合物，其中R1为单环或双环的经取代的或未经取代的芳基。16.如权利要求14或15所述的化合物，其中所述双环芳基或所述双环杂芳基是稠合双环芳基或稠合双环杂芳基。17.如权利要求11所述的化合物，其中R1为经取代的吲唑或经取代的苯并咪唑。18.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1为含有0、1或2个选自N、O或S的杂原子的未经取代的或经取代的杂环基。19.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1为经取代的或未经取代的四氢吡喃。20.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1为经取代的或未经取代的C5‑6烷基。21.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，R1被1或2个取代基取代。22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中所述取代基选自卤素、
‑
OR
A
、
‑
NR
A
R
B
、
‑
SO2R
C
、
‑
SOR
C
、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基或
‑
C(O)C1‑6烷基；其中：R
A
和R
B
各自独立地为H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
C
为C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；并且其中所述烷基、卤代烷基和环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：
‑
OR
A
、
‑
CN、
‑
SOR
C
或
‑
NR
A
R
B
。23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中所述取代基选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CF3、
‑
C(O)CH3、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑3烷基)、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
CH2NH2、
‑
CH2NH(C1‑3烷基)或
‑
CH2N(C1‑3烷基)2。24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中所述经取代的芳基或所述经取代的杂芳基上的所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CF3、
‑
C(O)CH3、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑3烷基)、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
CH2NH2、
‑
CH2NH(C1‑3烷基)或
‑
CH2N(C1‑3烷基)2。25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中所述化合物在由*指示的碳处具有(R)或(S)立体化学。26.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表A
‑
1、表A
‑
2或表A
‑
3或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。27.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中：X1和X2各自为N或CH；R1为经取代的C1‑8烷基、未经取代的C5‑8烷基、经取代的或未经取代的C1‑8卤代烷基、经取
代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂环基或者经取代的或未经取代的杂芳基；并且R4为
‑
NR
F
C(O)R5、
‑
NR
F
C(O)CH2R5、
‑
NR
F
C(O)CH(CH3)R5或
‑
NR
F
R5；R5为选自烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基的经取代的或未经取代的基团；并且R
F
为H或C1‑3烷基。28.如权利要求27所述的化合物，其中X1和X2中的一者为N。29.如权利要求27所述的化合物，其中X1和X2都为CH。30.如权利要求27至29中任一项所述的化合物，其中R1为经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂环基或者经取代的或未经取代的杂芳基。31.如权利要求27至30中任一项所述的化合物，其中R1为经取代的或未经取代的苯基、经取代的或未经取代的吡啶基、经取代的或未经取代的吡唑、经取代的或未经取代的嘧啶基或者经取代的或未经取代的噻吩基。32.如权利要求27至31中任一项所述的化合物，其中R4为
‑
NHC(O)R5、
‑
NHC(O)CH2R5、
‑
NHC(O)CH(CH3)R5或
‑
NHR5。33.如权利要求27至32中任一项所述的化合物，其中R5为选自烷基、3
‑
6元碳环基、苯基、3
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基的经取代的或未经取...
【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：爵士制药爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：
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