本发明专利技术提供一种与Ａβ斑块具有亲和力的化合物，其结构通式如下。其中，Ｍ取ＮＨ、Ｓ或Ｏ；Ｒ↓［１］取Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（ＣＨ↓［３］）、Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ｔ－Ｂｕ、（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）Ｆ、（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｆ、（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［３］Ｆ或（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［４］Ｆ；Ｒ↓［２］取Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（ＣＨ↓［３］）或Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］。本发明专利技术所述化合物与Ａβ斑块具有很高的亲和力。本发明专利技术还提供所述化合物的制备方法和在制备Ａβ斑块显像剂中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类与AP斑块具有高亲和力的新型小分子化合物，以及该类化 合物的合成和它们在制备A|3斑块显像剂中的应用。
技术介绍
大脑皮层萎縮，并伴有淀粉样斑块沉积又称老年斑(senile plaques, SPs)，神 经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)，记忆性神经元数目大量减少是阿尔茨 海默病(Alzheimer's disease, AD)的主要病理特征。目前，该病尚无特效治疗或 阻止疾病进一步发展的药物，严重影响着老年人的身体健康和生活质量。AD的发病率随年龄的增长而增加，据估计，65岁以上老人AD发病率为 10%， 80岁以上为50% (Mosconi L et al, Exp. Gerontol., 2007, 42: 129-138)。 2003 年美国约有400万人被诊断为AD，全世界约有3000万人患有此病(Selkoe D. J. Ann. Intern. Med., 2004， 140: 627-638)。我国即将步入老龄化社会，目前约有500 万AD患者，因此，研究AD的诊断及治疗药物具有重要的意义。针对AD的发病机理研究人员提出了各种假说，其中P淀粉样蛋白(amyloid-l3 peptide, AI3)假说有众多的证据支持，占有重要地位(Hardy J et al. Science., 2002, 297: 353-356)。由推测AD的发病机理可知跨膜蛋白APP在|3和Y分泌酶的 连续切割卜』，将APP水解为不溶性的A(3肽段，聚集形成有祌经毒性的A(3斑块， 诱导神经纤维缠结，导致神经细胞死亡，最终出现认知功能和行为功能异常。 目前Ap斑块己经成为AD最重要的生化标志物(Braak， H et al. Acta Neuropathol. 1991,82:239-259)。由于AD的不可逆转性使得AD不能从根本上进行治疗，因此，早期诊断就 显得尤为重要。而利用以Ap斑块为耙点的分子探针进行PET与SPECT显像使 得医生可以在分子水平上高灵敏、无创伤的早期诊断AD，这种突出的优势已经 成为国际广泛关注的焦点。到目前为止，已经发展出了多种正电子与单光子AP 斑块显像剂。其中，正电子A(3斑块显像剂已经发展得较为成熟，代表性的有 -PIB (Klunk W E et al. Annals of Neurology" 2004， 55: 306-319)、 SB-13 (Verhoeff N P et al. American. Geriatric. Psychiatry" 2004, 12: 584-595)、 「C]BF-227 (Kudo Y, et al. J. Nuc.Med., 2007, 48: 553-561)、 FDDNP (Shoghi-Jadid K et al. Journal. Geriatric. Psychiatry" 2002, 10: 24-35 )禾口 BAY94-9172 (Rowe C C et al. Lancet Neurology" 2008, 7: 129-135)。这五种 显像剂目前均已进入临床试验阶段,且取得了较好的显像结果。而目前单光子A(3斑块显像剂的研究总体上进展不大，代表性的有1231标记的IMPY (NewbergAB etal. J. Nucl. Med.，2006, 47: 748-54) 。 99m Tc标记的A(3斑块显像剂几乎没有取 得突破性的进展。基于上述技术背景，有必要提出一种新的化合物，由放射性核素标记后可 以作为A(3斑块显像剂应用于临床。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的化合物，使其与AP斑块具有更高的亲和 力，适合用作AD临床诊断中的A(3斑块显像剂。本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现提供 一种新的与A(3斑块具有高亲和力的化合物，统称为"SBTP类化合物"， 其结构通式如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中，M取NH、 S或O;R!取H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 OCH3、 CH3、 N02、 NH2、 NH(CH3)、 N(CH3): t-Bu、 (OCH2CH2)F、 (OCH2CH2)2F、 (OCH2CH2)3F或(0012012)4 ; R2取H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 OCH3、 NH2、 NH(CH3)或N(CH3)2。 本专利技术还提供所述化合物的制备方法，包括以下步骤取 M^"R2和R,^J"^g各O.lmmol，溶于20ml无水四氢呋喃中，再加入0.1mmol的甲醇钠，搅拌下回流3 12小时；蒸去四氢呋喃，残 余物用水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥过夜；再经乙酸乙酯:石油 醚=1:10 (v/v)柱分离，得到所述的与A(3斑块具有高亲和力的化合物；其中， M取NH、 S或0; R取H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 OCH3、 CH3、 N02、 NH2、 NH(CH3)、 N(CH3)2 、 t-Bu、 (OCH2CH2)F、 (OCH2CH2)2F、 (OCH2CH2)3F或(0012012)4 ; R2取H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 OCH3、 NH2、 NH(CH3)或N(CH3)2。所述的制备过程如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>所述制备过程使用的中间体化合物X]^M &和 均为现有化合物，可以通过现有技术中的方法制备得到。例如中间体OHC、可以通过下式所示的过程制得一定条件OHC具体可以通过以下几种方式制备得到:1.当R2为H时，可以采用Vilsmeier反应，在Qr^M,的2位上用醛基 取代氢得到上式中的中间体l，具体反应如下 "将三氯氧磷溶于DMF中，冰浴下搅拌混匀，慢慢滴加^T^M^的二氯乙/M、垸溶液，保持冰浴。其中，三氯氧磷与LT M"的摩尔比为l:l;滴加完毕后 升温至60。C反应8小时，有沉淀生成，加入饱和碳酸氢钠溶液中和。过滤，洗 涤得到上式中的中间体1化合物。2.当112为F、 Cl、 Br、 I时，可以采用相应卤素单质在催化剂条件下直接 卤代上面得到的中间体l而得到。例如当R2为溴时，具体反应如下将上式中的中间体1化合物溶于二氯甲垸中，冰浴下搅拌，慢慢滴加溴的 乙酸溶液，其中，中间体l与溴的摩尔比为l:l;保持冰浴。滴加完毕后升至室 温反应4小时，有大量沉淀生成，加入饱和碳酸氢钠溶液中和。过滤，洗涤得 到上式中的一种R2为溴的中间体2化合物。3.当R2为NH2、 NH(CH3)或N(CH3)2时，可以先将上式中的中间体1化合物 硝化，得到R2为硝基的中间体1化合物，再经过氯化亚锡还原，得到上式中的 一种R2为NH2的中间体2化合物；再此基础上通过碘甲烷使氨基甲基化，即得 到上式中的R2为NH(CH3)或N(CH3)2的两种中间体2化合物。4.当R2为OH或OCH3时，可以将上式中R2为溴的中间体2 \jT m与甲醇钠反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种与Ａβ斑块具有亲和力的化合物，其结构通式如下： ＊＊＊ 其中， Ｍ取ＮＨ、Ｓ或Ｏ； Ｒ↓［１］取Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（ＣＨ↓［３］）、Ｎ（Ｃ Ｈ↓［３］）↓［２］、ｔ－Ｂｕ、（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）Ｆ、（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｆ、（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［３］Ｆ或（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［４］Ｆ； Ｒ↓［２］取Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ 、ＯＣＨ↓［３］、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（ＣＨ↓［３］）或Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：崔孟超，刘伯里，李子婧，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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