包含噻吩并吡啶结构的驱虫化合物制造技术

本发明专利技术涉及新型驱虫化合物。这些化合物可例如用于治疗由蠕虫如恶丝虫属，特别是犬恶丝虫所引起的蠕虫病类别。虫所引起的蠕虫病类别。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含噻吩并吡啶结构的驱虫化合物


[0001]本专利技术涉及新型驱虫化合物。这些化合物例如可用于治疗由蠕虫，如恶丝虫属(Dirofilaria)，特别是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)引起的蠕虫病类别。

技术介绍

[0002]若干严重的动物疾病是由蠕虫引起的，其中所述蠕虫可以分为以下几类：a)绦虫：例如，裸头绦虫属(Anaplocephala spp.)；复孔绦虫属(Dipylidium spp.)；裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)；棘球绦虫属(Echinococcus spp.)；莫尼茨绦虫属(Moniezia spp.)；带绦虫属(Taenia spp.)；b)吸虫，例如，双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)；片吸虫属(Fasciola spp.)；同端盘吸虫属(Paramphistomum spp.)；裂体吸虫属(Schistosoma spp.)；或c)线虫，例如，棘唇线虫属(Acanthocheilonema spp.)；钩口线虫属(Ancylostoma spp.)；Anecator spp.；禽蛔虫属(Ascaridia spp.)；蛔线虫属(Ascaris spp.)；布鲁格丝虫属(Brugia spp.)；仰口线虫属(Bunostomum spp.)；毛细线虫属(Capillaria spp.)；夏伯特属(Chabertia spp.)；古柏线虫属(Cooperia spp.)；盅口线虫属(Cyathostomum spp.)；杯环线虫属(Cylicocyclus spp.)；双冠线虫属(Cylicodontophorus spp.)；杯冠线虫属(Cylicostephanus spp.)；喷口线虫属(Craterostomum spp.)；网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)；棘唇线虫属(Dipetalonema spp.)；恶丝虫属(Dirofilaria spp.)；龙线虫属(Dracunculus spp.)；蛲虫属(Enterobius spp.)；类丝虫属(Filaroides spp.)；丽线虫属(Habronema spp.)；血矛线虫属(Haemonchus spp.)；异刺线虫属(Heterakis spp.)；猪圆线虫属(Hyostrongylus spp.)；后圆线虫属(Metastrongylus spp.)；Meullerius spp.；板口线虫属(Necator spp.；)；细颈线虫属(Nematodirus spp.)；日圆线虫属(Nippostrongylus spp.)；食道口线虫属(Oesophagostomum spp.)；盘尾线虫属(Onchocerca spp.)；罗阿丝虫属(Onchocercidae spp.)；奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)；尖尾线虫属(Oxyuris spp.)；副蛔虫属(Parascaris spp.)；冠尾线虫属(Stephanurus spp.)；圆线虫属(Strongylus spp.)；比翼线虫属(Syngamus spp.)；弓首线虫属(Toxocara spp.)；粪类圆线虫属(Strongyloides spp.)；背带线虫属(Teladorsagia spp.)；弓蛔虫属(Toxascaris spp.)；旋毛形线虫(Trichinella spp.)；鞭形线虫属(Trichuris spp.)；毛圆线虫属(Trichostrongylus spp.)；三齿线虫属(Triodontophorous spp.)；钩口线虫属(Uncinaria spp.)；和/或吴策线虫属(Wuchereria spp.)。
[0003]上述蠕虫引起的蠕虫病也称为蠕虫感染。这些蠕虫通常生活在宿主的胃肠道中，但也可能钻入其他器官，在那里其会引起生理损伤。例如，禽蛔虫属(Ascaridia spp.)据报道会导致受影响动物，特别是鸟类等羽毛动物的小肠感染至部分甚至完全的胃肠道梗阻。此外，已知另一类蠕虫血矛线虫属(Haemonchus spp.)会影响绵羊和山羊等动物，其中这种侵染通常会导致附着在胃粘膜中以从宿主身上吸血。因此，受影响的动物会出现贫血和气短。更进一步地，食道口线虫属(Oesophagostomum spp.)已知会在其感染的宿主的肠道中
形成结节，这可能导致痢疾。
[0004]此外，心丝虫病，也称为心血管纤丝虫病，是一种严重且大多数情况下致命的疾病，可能会影响宠物和某些其他哺乳动物的内脏器官，如肺和心脏。这种疾病是由寄生虫线虫
‑
犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)引起的，其在成虫状态下长度可达约30厘米，厚度约为1毫米。这些线虫生活在心脏、肺和相关血管中，导致严重的肺病、心力衰竭以及对肝脏和肾脏等其他内脏器官的损害。因此，心丝虫感染可能导致宿主出现并发症，通常最终导致宿主死亡。
[0005]已知心丝虫病会影响宠物，尤其是被认为是最终宿主的犬。然而，猫、雪貂、狼、郊狼、豺狼、狐狸、熊、海狮以及在极少数情况下甚至人类(人畜共患病)也可能受到心丝虫的影响。
[0006]心丝虫在成为感染宿主动物的成虫之前必须经历不同阶段。蚊子在心丝虫的生命周期中起着至关重要的作用，因为需要其作为中间宿主。生活在受感染宿主中的成年雌性心丝虫会生出称为微丝蚴的幼虫，这种幼虫可以在血液中循环长达两年，并被蚊子吸血摄入。当蚊子叮咬并从这种受感染的宿主身上吸取血液时，其会带走所述微丝蚴，这些微丝蚴开始在蚊子体内发育，这样心丝虫发育的第一和第二幼虫阶段(L1)和(L2)发生在蚊子体内。一旦所述幼虫成熟到第三幼虫阶段(L3)，即感染性幼虫期，蚊子停落并叮咬宿主，这些感染性幼虫就会通过蚊子的叮咬沉积在宿主的皮肤表面并进入新宿主，从而进入叮咬伤口部位的皮肤下。在大约2周的短时间进一步生长后，其发育到第四幼虫阶段(L4)并迁移到胸部和腹部肌肉。感染后45至60天，幼虫变成未成熟的成虫(第五幼虫期；L5)，感染(蚊子叮咬)后75至120天之间，这些未成熟的心丝虫进入血液并被带到心脏和肺系统，在接下来的大约三个月内，其体型显著增大。感染(蚊子叮咬)后七个月，成虫交配，雌性开始产下上述微丝蚴。成熟的心丝虫在犬身上可以存活长达约7年，在猫身上可以存活长达约3年。由于这些蠕虫寿命较长，每个蚊虫季节都会导致受感染宠物体内心丝虫数量的增加。
[0007]由于驱虫化合物的广泛使用，据报道已经出现了高度耐药的蠕虫群体。据认为，针对已知驱虫药的此种耐药性的出现对上述疾病的成功治疗造成了越来越大的问题。
[0008]WO2018/087036A1和WO2019/025341A1都公开了一种认为是驱虫剂的化合物，即具有以下结构的喹啉3
‑
甲酰胺衍生物
[0009][0010]其中残基R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和Q被相应地定义。
[0011]此外，WO 2017/178416公开了一种认为是驱虫剂的化合物，即本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物其中R1独立地选自以下：氢、C1‑6‑
烷基、C2‑6‑
烯基、C2‑6‑
炔基、C3‑
10
‑
环烷基、5
‑
至10
‑
元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C1‑6‑
烷氧基、C1‑6‑
烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR2R3、COOH、C(＝O)OR4、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6和C(＝O)NR5R6，其中C1‑6‑
烷基、C2‑6‑
烯基、C2‑6‑
炔基、C3‑
10
‑
环烷基、5
‑
至10
‑
元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C1‑6‑
烷氧基或C1‑6‑
烷基巯基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6‑
烷基、C2‑6‑
烯基、C2‑6‑
炔基、C3‑
10
‑
环烷基、5
‑
至10
‑
元杂环基、C6‑
10
‑
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C1‑6‑
烷氧基、C1‑6‑
烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR2’
R3’
、C(＝O)OR4’
、SR4’
、SOR4’
、SO2R4’
、SO2NR5’
R6’
和C(＝O)NR5’
R6’
，R2和R3独立地选自以下：氢、C1‑6‑
烷基、C2‑6‑
烯基、C2‑6‑
炔基、C3‑
10
‑
环烷基、5
‑
至10
‑
元杂环基、C6‑
10
‑
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C1‑6‑
烷氧基
‑
C1‑6‑
烷基、被C3‑
10
‑
环烷基取代的C1‑6‑
烷基、被5
‑
至10
‑
元杂环基取代的C1‑6‑
烷基、被C6‑
10
‑
芳基取代的C1‑6‑
烷基和被5
‑
至10
‑
元杂芳基取代的C1‑6‑
烷基，或R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，其中C1‑6‑
烷基、C2‑6‑
烯基、C2‑6‑
炔基、C3‑
10
‑
环烷基、5
‑
至10
‑
元杂环基、C6‑
10
‑
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C1‑6‑
烷氧基
‑
C1‑6‑
烷基、被C3‑
10
‑
环烷基取代的C1‑6‑
烷基、被5
‑
至10
‑
元杂环基取代的C1‑6‑
烷基、被C6‑
10
‑
芳基取代的C1‑6‑
烷基或被5
‑
至10
‑
元杂芳基取代的C1‑6‑
烷基或由R2和R3与其所连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6‑
烷基、C2‑6‑
烯基、C2‑6‑
炔基、C3‑
10
‑
环烷基、5
‑
至10
‑
元杂环基、C6‑
10
‑
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C1‑6‑
烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR
2”R
3”、C(＝O)OR
4”、SR
4”、SOR4、SO2R
4”、SO2NR
5”R
6”和C(＝O)NR
5”R
6”，R4、R5和R6独立地选自氢和C1‑6‑
烷基，R2’
、R3’
、R4’
、R5’
和R6’
独立地选自氢和C1‑6‑
烷基，R
2”、R
3”、R
4”、R
5”和R
6”独立地选自氢和C1‑6‑
烷基，R7独立地选自以下：
独立地是C1‑3‑
烷基，A4是N或CR
18
，其中R
18
独立地是氢、卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或NR
18
’
R
18”，其中R
18
’
和R
18”独立地是C1‑3‑
烷基，R
19
独立地选自以下C6‑
10
‑
芳基和5
‑
至10
‑
元杂芳基，其中C6‑
10
‑
芳基或5
‑
至10
‑
元杂芳基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6‑
烷基、C2‑6‑
烯基、C3‑
10
‑
环烷基、5
‑
至10
‑
元杂环基、C6‑
10
‑
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C1‑6‑
烷氧基、C1‑6‑
烷基巯基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、NR
20
R
21
、C(＝O)OR
22
、SR
22
、SOR
22
、SO2R
22
、SO2NR
23
R
24
和C(＝O)NR
23
R
24
，R
20
和R
21
独立地选自以下：氢、C1‑6‑
烷基、C3‑
10
‑
环烷基、C6‑
10
‑
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C1‑6‑
烷氧基
‑
C1‑6‑
烷基、被C6‑
10
‑
芳基取代的C1‑
C6‑
烷基、被5
‑
至10
‑
元杂芳基取代的C1‑6‑
烷基，或R
20
和R
21
与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，其中C1‑6‑
烷基、C2‑6‑
烯基、C3‑
10
‑
环烷基、5
‑
至10
‑
元杂环基、C6‑
10
‑
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C1‑6‑
烷氧基或C1‑6‑
烷基巯基或者由R
20
和R
21
与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑6‑
烷基、C2‑6‑
烯基、C2‑6‑
炔基、C3‑
10
‑
环烷基、5
‑
至10
‑
元杂环基、C6‑
10
‑
芳基、5
‑
至10
‑
元杂芳基、C1‑6‑
烷氧基、羰基、卤素、氰基、羟基、巯基、NR
20
’
R
21
’
、C(＝O)OR
22
’
、SR
22
’
、SOR
22
’
、SO2R
22
’
、SO2NR
23
’
R
24
’
和C(＝O)NR
23
’
R
24
’
，R
22
、R
23
和R
24
独立地选自氢和C1‑6‑
烷基，R
20
’
、R
21
’
、R
22
’
、R
23
’
和R
24
’
独立地选自氢和C1‑6‑
烷基，R
25
独立地选自氢和C1‑6‑
烷基，或者其立体异构体、生理上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、前药和混合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自以下：氢、C1‑6‑
烷基、C1‑6‑
烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、NR2R3、C(＝O)OR4和C(＝O)NR5R6，其中C1‑6‑
烷基或C1‑6‑
烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑6‑
烷基、C1‑6‑
烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基和NR2’
R3’
，R2和R3独立地选自以下：氢、C1‑6‑
烷基、C3‑
10
‑
环烷基、C6‑
10
‑
芳基和5至10元杂芳基，或R2和R3与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O，其中C1‑6‑
烷基、C3‑
10
‑
环烷基、C6‑
10
‑
芳基或5
‑
至10
‑
元杂芳基或者由R2和R3与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑6‑
烷基、C3‑
10
‑
环烷基和C1‑6‑
烷氧基，R4、R5和R6独立地选自氢和C1‑6‑
烷基，R2’
和R3’
独立地选自氢和C1‑6‑
烷基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1独立地选自以下：氢、C1‑6‑
烷基、C1‑6‑
烷氧基和卤素，
其中C1‑6‑
烷基或C1‑6‑
烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6‑
烷基、C1‑6‑
烷氧基、卤素、氰基、羟基和NR2’
R3’
，其中R2’
和R3’
独立地选自氢和C1‑3‑
烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1独立地选自以下：氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟和氯，优选地选自氢和甲基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自以下：氢、C1‑6‑
烷基、C2‑6‑
烯基、C3‑
10
‑
环烷基、4至10元杂环基、C1‑6‑
烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR8R9、C(＝O)OR
10
、SR
10
、SOR
10
、SO2R
10
和C(＝O)NR
11
R
12
，其中C1‑6‑
烷基、C2‑6‑
烯基、C3‑
10
‑
环烷基、4
‑
至10元杂环基或C1‑6‑
烷氧基各自任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6‑
烷基、C3‑
10
‑
环烷基、5
‑
至10元杂环基、C1‑6‑
烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、NR8’
R9’
、C(＝O)OR
10
’
和C(＝O)NR
11
’
R
12
’
，R8和R9独立地选自以下：氢、C1‑6‑
烷基、C3‑
10
‑
环烷基、C6‑
10
‑
芳基、5
‑
至10
‑
元杂环基和5
‑
至10元杂芳基，或R8和R9与其所连接的N原子一起形成具有3至12个环原子的饱和或不饱和杂环，其中1个环原子是N和其中0、1、2或3个其他环原子选自N、S和O；其中C1‑6‑
烷基、C3‑
10
‑
环烷基、C6‑
10
‑
芳基、5
‑
至10元杂环基和5
‑
至10元杂芳基或者由R8和R9与其连接的N原子一起形成的杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑6‑
烷基、C1‑6‑
烷氧基、卤素、氰基、羟基、NR
8”R
9”、C(＝O)
‑
OR
10”和C(＝O)NR
11”R
12”；R
10
、R
11
和R
12
独立地选自氢和C1‑6‑
烷基，R8’
、R9’
、R
10
’
、R
11
’
和R
12<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：英特维特国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：