一种偶联药物及其组合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及普瑞巴林与十六酰胺乙醇的偶联药物、普瑞巴林与十六酰胺乙醇的药物组合物、普瑞巴林与十六酰胺乙醇偶联药物的药物组合物。同时本发明专利技术还包括使用普瑞巴林与十六酰胺乙醇偶联药物及其药物组合物治疗疼痛和神经系统疾病的方法；偶联药物或其药学上可接受的盐、组合物或偶联药物的组合物在制备预防或治疗疼痛和/或神经系统疾病的药物中的用途；本发明专利技术所提供的普瑞巴林与十六酰胺乙醇偶联药物，水中溶解度比十六酰胺乙醇显著提高。体内疼痛模型试验结果也显示，普瑞巴林与十六酰胺乙醇偶联药物的镇痛作用优于二者的组合物，再优于单一组分。同时普瑞巴林与十六酰胺乙醇偶联药物显示出更持久的镇痛作用。偶联药物显示出更持久的镇痛作用。偶联药物显示出更持久的镇痛作用。

【技术实现步骤摘要】
一种偶联药物及其组合物和应用


[0001]本专利技术属于医药领域，本专利技术涉及普瑞巴林与十六酰胺乙醇的偶联药物、普瑞巴林与十六酰胺乙醇的药物组合物、普瑞巴林与十六酰胺乙醇偶联药物的药物组合物。

技术介绍

[0002]2020年，国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain，IASP)将疼痛定义为是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历。疼痛可以理解为机体受到来自内外环境伤害性刺激时出现的一种伴有情绪反应的病理生理过程，常常会使患者遭受各种心理痛苦，如:惊慌、害怕、焦虑、悲伤、愤怒、烦躁、失眠等，同时它对机体的影响也是多方面的，从局部功能到整体功能，严重者还可以导致生理功能紊乱，甚至可以引发疼痛性休克。另外，疼痛亦是机体受到伤害性刺激后的一种防御反应，是多种疾病的一种症状。疼痛可根据持续时间长短分为急性疼痛和慢性疼痛；根据发病机理分为伤害性疼痛(nociceptive)、神经痛(neuropathic)及变形性伤害疼痛(nociplastic)；根据疼痛强度分为轻、中及重度疼痛等。如今，疼痛已成为紧随心脑血管疾病、肿瘤之后的人类第三大健康问题。疼痛不仅给人们带来身体上的不适，而且对人们的精神、心理、体质等诸多方面产生不同程度的负面影响，直接降低了人们的生活质量。然而，尽管有大量有效且广泛使用的镇痛药，如阿片类药物、非甾体抗炎药、部分抗抑郁药物等，但这些药物伴随的安全性和副作用问题，导致其临床使用受到质疑。
[0003]镇痛机制复杂、涉及多种信号通路，包括外周敏化、中枢敏化、异位放电等。单一的镇痛药无法满足理想镇痛治疗的全部要求，因而目前临床推荐采用多模式镇痛策略。近几十年来，多模式镇痛成为临床疼痛管理的主要发展方向之一，即通过联合不同作用机制的镇痛药物和镇痛方法，阻断疼痛病理生理机制的不同时相和靶位，减少外周和中枢敏感化，取得最佳镇痛效果，同时减少镇痛药物剂量，降低药物不良反应。而药物协同作用的评估通常是通过实验来证明的，等辐射分析法是评价药物之间药理相互作用的金标准方法。该方法核心准则是选择一个效应水平，并通过实验确定单独使用药物A、单独使用药物B以及产生这种效果的组合(a,b)的剂量，产生相同效果的剂量所连接的线称为等效线，而联合后的药物作用可以a/A+b/B＝γ来表示，当γ＝1时，则药物之间的相互作用是相加；当γ<1时，则药物之间的相互作用是协同；当γ>1时，则药物之间的相互作用是拮抗。
[0004]普瑞巴林((S)
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(氨甲基)
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甲基己酸)是由辉瑞Pfizer公司开发的一种新型、高效的神经系统药物，可用于治疗与糖尿病周围神经病变相关的神经性疼痛、治疗与脊髓损伤相关的神经性疼痛、带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛的治疗、成人癫痫患者部分性癫痫发作的辅助治疗。普瑞巴林虽在结构上类似于抑制性神经递质γ
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氨基丁酸(GABA)，但普瑞巴林不直接与GABA
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A或GABA
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B受体结合。普瑞巴林通过结合α2δ
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1亚基阻断电压门控钙通道减少钙内流，从而减少谷氨酸和感觉神经肽(P物质和CGRP)在突触上的释放。普瑞巴林还增加了EAATs(兴奋性氨基酸转运蛋白)的活性，从而导致突触内谷氨酸的可用性进一步降低。谷氨酸水平的降低进一步抑制了N
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甲基
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D
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天门冬氨酸(NMDA，L
‑
谷氨酸的同系物)的激
活，并减少了神经元的放电，从而发挥镇痛作用、抗癫痫作用。临床前及临床研究均表明，普瑞巴林作为单一疗法或与止痛药联合使用在缓解疼痛和相关症状方面的疗效和剂量依赖性效应，但其单独使用普遍存在镇痛应答率低(40
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60％)、疼痛缓解率低等不足。而且普瑞巴林的使用剂量相对较大，半衰期较短、每日需要服药2
‑
3次，最常见的药物不良反应为头晕、嗜睡等。
[0005]十六酰胺乙醇(palmitoylethanolamide，PEA)作为类内源性脂肪酰胺，广泛存在于人体、动物内脏、鸡蛋黄、橄榄油、红花和大豆卵磷脂、花生等食物中，具有抗炎、镇痛、抗抑郁、神经保护和抗惊厥活性。PEA具有多种作用机制，主要包括1)过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂(PPAR
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α)，减少促炎症相关基因的转录，从而减少致炎物质的产生；2)激活GPR55受体，通过Gq,G12,RhoA,actin,IP(3)R等下游信号事件增加细胞内钙离子水平；3)抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)，减少内源性大麻素2
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花生四烯酸甘油酯和花生四烯酸乙醇胺的降解，间接作用于CB1R和CB2R；4)通过变构调节作用增强2
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花生四烯酸甘油酯和花生四烯酸乙醇胺激活TRPV1通道或通过PPAR
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α间接激活TRPV1通道，调控疼痛信号的传递、炎症过程的发展。临床研究表明，补充PEA可以缓解多种原因引起的慢性疼痛，且没有副作用。PEA可止痛类型包括糖尿病神经病变、化疗引起的周围神经病、坐骨神经痛、腕管综合症、骨关节炎、疱疹后遗神经痛、中风相关的神经痛、多发性硬化症、牙齿疼痛，以及阴道痛、腰背痛和慢性骨盆痛等。同时研究并显示PEA有助于减轻应激反应，从而起到抵抗压力和焦虑的重要保护作用。但是PEA的水溶性较差，严重影响其吸收速率和生物利用度。
[0006]本专利技术通过将普瑞巴林与十六酰胺乙醇进行偶联，所得到的偶联药物可能具有的优势包括：1)：符合多模式镇痛的理念，前药进入体内释放两种不同作用机理的药物普瑞巴林与十六酰胺乙醇，不同镇痛机理间协同镇痛，可有效降低单一镇痛药物的起效剂量及剂量相关的不良反应；2)：增加PEA的水溶性，增加其吸收和生物利用度。因此，研究普瑞巴林与十六酰胺乙醇偶联药物用于疼痛治疗，对临床上疼痛的预防与治疗具有重要的科学价值和社会意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种偶联药物及其组合物和应用，以解决上述
技术介绍
提出的问题。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种偶联药物，偶联药物为由普瑞巴林与十六酰胺乙醇偶联得到的化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：
[0009][0010]普瑞巴林通过氨基末端或通过羧酸末端与十六酰胺乙醇共价连接。
[0011]一种组合物，该组合物含有普瑞巴林与十六酰胺乙醇。
[0012]一种偶联药物的组合物，含有化合物或其药学上可接受的盐和药学可接受载体。
[0013]一种偶联药物的应用，化合物或其药学上可接受的盐、组合物或偶联药物的组合
物在制备预防或治疗疼痛和/或神经系统疾病的药物中的用途。
[0014]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、神经病理性疼痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、癌性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种偶联药物，其特征在于：偶联药物为由普瑞巴林与十六酰胺乙醇偶联得到的化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：普瑞巴林通过氨基末端或通过羧酸末端与十六酰胺乙醇共价连接。2.一种组合物，其特征在于：该组合物含有普瑞巴林与十六酰胺乙醇。3.一种偶联药物的组合物，其特征在于：含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学可接受载体。4.一种普瑞巴林与十六酰胺乙醇偶联药物或其组合物的应用，其特征在于：权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求2所述的组合物或权利要求3所述偶联药物的组合物在制备预防或治疗疼痛和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄涛，张桂森，黄超男，薛云林，江华，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：