一种左乙拉西坦的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种左乙拉西坦的制备方法，以蛋氨酸为原料经脱硫甲基化、酯化、氨解、酰胺化及分子内缩合成环反应最终得左乙拉西坦。本发明专利技术方法工艺路线适合工艺化生产，改进后的工艺无苛刻的反应条件，原料易得、操作简单，收率高，制备过程中的甲醇等溶剂回收，无三废。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
癫痫病是一种人群中常见的病症，在全球各国均有广泛分布。抗癫痫药一般为酰胺类促智药或胆碱激动剂。目前，比利时UCB公司 自从开发吡拉西坦以来，已经相继开发了奥拉西坦、茴拉西坦、普拉 西坦、乙拉西坦、奈拉西坦和奈非西坦等抗癲痫药物。期中左乙拉西 坦的抗癫痫作用明显，不良反应小，作为抗癫痫药物被广泛应用。左乙拉西坦的合成路线有两条 一种是以吡咯烷酮为起始原料， 经和甲醇钠反应制备得到2-吡咯烷酮钠盐，再与a-溴代丁酸甲酯反 应，然后经过水解和酸化得到外消旋体(士)- a-乙基-(2-氧-l-吡咯烷基) 乙酸，再与R(+)-ci-甲基节胺成盐，然后进行碱化、酸化和氨解等反 应得到左乙拉西坦。另一种方法是以蛋氨酸为原料，通过酯化、酰胺 化、关环和脱硫甲基化反应得到左乙拉西坦。在有关文献报道的合成方法中，由于合成步骤较多，反应的收率 不高。又由于合成工艺未达到最优，致使收率进一步.降低。为适应巿 场对左乙拉西坦的需求，对其合成工艺优化应进行深入研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供。 本专利技术所涉及的左乙拉西坦有以下化学结构式<formula>formula see original document page 4</formula>化学名称(S) -2- (2-氧代-l-吡咯烷)丁酰胺本专利技术的左乙拉西坦的制备方法，以蛋氨酸为原料经脱硫甲基 化、酯化、氨解、酰胺化及分子内缩合成环反应最终得到左乙拉西坦， 适合工业化生产。具体步骤是第一步是用蛋氨酸制备(S)-乙基甘氨酸，具体方法是选择合适 的去甲硫基的还原试剂，具体的还原试剂可选用NaBH4/NiCl2'6H20, Raney nickel W-2 ( W-2兰尼镍)或Raney nickel T-l ( T-l兰尼镍)， 优选Raney nickel W-2。当还原剂为Raney nickel W-2时，优选用量为 每50g蛋氨酸使用Raney nickel W-2 250g-350g。具体反应原理如下C02HC02H第二步是将(S)-乙基甘氨酸进行酯化反应并成盐。优选的醇为 甲醇。氯化亚砜为成盐试剂，并有利于酯化的进行。并用乙醚或石油醚进行析出沉淀，优选石油醚。得到(s)-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐。具体反应原理如下<formula>formula see original document page 5</formula>第三步是将上步所得产物(s)-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐进行氨解 反应。首先选择三乙胺或吡啶有机碱脱去(s)-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐中的氯化氢，然后再通入氨气进行氨解反应。优选三乙胺脱除氯化氢，氨解溶剂可以为甲醇、丙醇、正丁醇等，优选甲醇。得到产物(s)-2-氨基丁酰胺。具体反应原理如下<formula>formula see original document page 6</formula>在第三步中可以使用甲苯或苯对(s) -2-氨基丁酰胺粗品进行重 结晶，优选甲苯。第四步是将上步所得产物(S) -2-氨基丁酰胺进行酰胺化反应， 然后分子内进行关环反应得到产物左乙拉西坦。具体实施方法是将 (S) -2-氨基丁酰胺与氯丁酰氯反应进行酰胺化反应。在碱性条件下 分子内缩合成环得到产物(S) -2- (2-氧代-l-吡咯垸)丁酰胺。实施要 点是缩合反应在碱性条件下进行，充分调节适合的pH值为碱性，最 好为pH8-12,是关环的关键。保持反应环境为碱性，在无水状态下， 选用研磨的KOH粉末调节pH值，也可以使用研磨的NaOH粉末， 优选使用KOH粉末。使用的氯丁酰氯的用量要过量，适宜的氯丁酰 氯与(s) -2-氨基丁酰胺反应物质的摩尔比为2: 1~3: 1。具体反应 原理如下<formula>formula see original document page 6</formula>本方法工艺路线适合工艺化生产，改进后的工艺无苛刻的反应条 件，原料易得、操作简单，收率高，制备过程中的甲醇等溶剂回收， 无三废。本方法以蛋氨酸计左乙拉西坦的总收率为45.5-51.6%之间。 改进后的工艺较现行相关文献报道的收率高，操作步骤简单，无高温 高压苛刻条件，适合工业化生产。具体实施例方式下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。 以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例1:第一步(S)-乙基甘氨酸的合成将L-蛋氨酸(50g， 336mmoL )溶解在4L蒸馏水中，再加入T-l 兰尼镍500g,强烈搅拌并加热。在75-8(TC时反应4h,降温过滤除去 催化剂。滤液用含1%的8-羟基喹啉的CHCl3液萃取(2x 1000mL)， 然后用CHCl3洗涤(3 x 1200mL)。将洗涤后的水相浓缩蒸发后得产 品32,0g，气相色谱归一化检测纯度为98.9%，收率95.0%，熔程 273-275 。C。第二步(S)-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐的合成将(S)-乙基甘氨酸(25.76g, 230mmo1)加入到150mL的无水 甲醇中，搅拌，在-l(TC下缓慢滴加氯化亚砜37.0mL,滴毕，自然升 温至室温搅拌反应5h,抽除溶剂，剩余物用100mL甲醇溶解，加入 石油醚400mL,析出白色固体物，过滤，65X:下真空干燥。得产品 36.8g，收率约95.2%，熔程148-149°C。 1HNMR化学位移ppm: 1.02(3H)、 1,94(2H)、 3.82(3H)、 4.00(1H)。 第三步(S) -2-氨基丁酰胺的合成将上步合成的(S)-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐(18.44g, 120mmo1) 溶于40mL甲醇中，加入三乙胺(12.12g, 120mmo1),搅拌反应脱除 HC1,加入石油醚450mL,析出三乙胺盐酸盐沉淀，过滤，滤液减压 抽除溶剂。将残余物中加入石油醚100mL溶解，过滤去不溶物，滤 液抽除溶剂，得到油状物12.0g。将此油状物放入100mL甲醇中，不 断通入氨气，室温下强烈搅拌反应18h，加入蒸馏水10mL，继续反 应18h，使充分氨解。反应完毕减压抽除溶剂，得油状物，用甲苯重 结晶，得白色固体9.^,收率约78.0%。 iHNMR化学位移ppm: 1.02(3H)、 1.95(2H)、 4.02(1H)。第四步(S) -2- (2-氧代-l-吡略烷)丁酰胺的合成(左乙拉西坦的合 成)将(S) -2-氨基丁酰胺(9.16g， 89.8mmo1)加入到已干燥处理过 的100mL无水二氯甲烷中，再加入研磨好的KOH粉末(13.44g， 240mmo1)和四丁基溴化胺l.Og。于-5。C下，将16mL溶有氯丁酰氯 (31.25g， 207mmo1)的CH2Cl2溶液缓慢滴加到上述混合溶液中，滴 加完毕，自然升温至室温，强烈搅拌反应6h,补加研磨好的KOH粉 末4.0g，继续反应3h,过滤，抽除溶剂，在残余物中加入25mL甲苯， 搅拌，有大量淡黄色色固体生成，过滤，固体用乙酸乙酯重结晶，得 白色晶体9.34g,收率约68.0%,熔程116-117°C。 2D5=-90° (Ol， 丙酮),!HNMR化学位本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，以蛋氨酸为原料经脱硫甲基化、酯化、氨解、酰胺化及分子内缩合成环反应最终得左乙拉西坦。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈文婕，韦亚锋，江立新，赵辉，
申请(专利权)人：蚌埠丰原医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]