本发明专利技术公开了一种两亲性小分子及其制备方法和作为蛋白质药物递送载体应用。所述两亲性小分子具有式(I)或式(II)所示化学结构通式，具有精确的分子结构和低分子量特点，试验显示其在介导不同类型(分子量或等电点)蛋白质或抗体细胞内递送上展示出了优异性能，可作为蛋白质药物胞内传递的理想载体。所述的两亲性小分子由单官能团醛类化合物、单官能团异腈类化合物、单官能团胺类化合物、双或三官能团羧酸类化合物通过Ugi四组分反应简易、高效地获得，该化学反应温和，不需要复杂和苛刻条件，有利于大规模实施。有利于大规模实施。有利于大规模实施。
【技术实现步骤摘要】
一种两亲性小分子材料及其作为蛋白质药物细胞内递送载体的应用
[0001]本专利技术属于生物医药
更具体地，涉及一种两亲性小分子及其作为蛋白质药物细胞内递送载体的应用。
技术介绍
[0002]蛋白质药物在当今的制药业中具有非常重要的地位，例如重组治疗性蛋白、酶、细胞因子、单克隆抗体等蛋白质药物在肿瘤、自身免疫性疾病、心血管及代谢疾病等的治疗上展现出了优异的效果。蛋白质本身具有高分子量和亲水性特征，这导致它们存在细胞膜不可渗透性，因此目前市售蛋白质药物发挥功能的靶点在细胞外。然而，据统计超过70％基因组编码蛋白质位于细胞内，它们迄今为止还不具备成药性。为了开发基于细胞内靶点的新型蛋白质药物，迫切需要解决蛋白质胞内递送的难题。
[0003]目前，基于聚合物的结构和功能多样性特点，发展了聚(二硫)高分子、苯硼酸或胍基改性聚酰胺胺(PAMAM)树状高分子、含氟高分子和聚(β
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氨基酯)等蛋白质细胞内递送载体，通过调控高分子与蛋白质相互作用，提高了蛋白质细胞内传递效率。然而，高分子存在结构和分子量不可控，它们的多步合成或化学改性过程会带来大规模生产以及转化应用挑战。因此亟待寻找一种简便制备，经济高效，结构精确并且蛋白质药物递送效果优异的理想载体，满足大分子蛋白质药物胞内递送的应用需求。
技术实现思路
[0004]本专利技术旨在针对现有技术的上述不足，提供一种具有精确结构和低分子量的两亲性小分子作为药物载体，满足高性能的蛋白质胞内递送应用。
[0005]本专利技术的另一目的是提供所述两亲性小分子的制备方法。
[0006]本专利技术的再一目的是提供上述两亲性小分子在作为蛋白质药物胞内递送载体的应用。
[0007]本专利技术上述目的通过以下技术方案得以实现：
[0008]一种两亲性小分子，具有如下式(I)或式(II)所示化学结构通式：
[0009][0010]式(I)和(II)中，所述M1独立选自直链烷基、支链烷基或直链烯基；M2独立选自直链
烷基醇或其中Z1为亚烷基，Z2、Z3均为烷基或Z2、Z3连接为氮杂环基；式(I)中M3独立选自亚烷基，含醚键、硫键、二硫键或碳氮键的亚烷基；式(II)中M3独立选自支链亚烷基、环亚烷基或N,N,N
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三亚烷基。
[0011]本专利技术的两亲性小分子中，利用Ugi反应的四个不同组分分别引入功能基元，其中单官能团胺类化合物引入不同亲水或带电荷基团作为两亲性分子的极性头基；单官能团醛类化合物和单官能团异腈类化合物分布引入作为两亲性分子的疏水链，双或三官能团羧酸类化合物作为连接基团引入不同支化结构或可降解基团。通过调控两亲性小分子载体与蛋白质的静电作用、氢键作用和/或疏水作用提升结合能力，制备形成相应的复合物，援助细胞内吞和溶酶体逃逸，最终实现蛋白质药物的高效胞内递送应用。
[0012]优选地，所述M1独立选自碳原数为10～18的直链烷基；再优选地，M1独立选自独立选自
[0013]优选地，M2独立选自含有一个羟基的直链烷基醇或其中Z1为亚烷基，Z2、Z3均为直链烷基或Z2、Z3连接为氮杂环基；优选地，Z1含两个或三个亚甲基，Z2为甲基或乙基，Z3为甲基或乙基；再优选地，所述M2独立选自
[0014]优选地，式(I)中M3独立选自独立选自
[0015]优选地，式(II)中M3独立选自独立选自
[0016]优选地，所述两亲性小分子的化学结构式如下67种结构中的任一种所示：
[0017][0018][0019][0020][0021]本专利技术还提供上述任一所述的两亲性小分子的制备方法，首先将单官能团醛类化合物和单官能团胺类化合物加入到有机溶液中，反应10～120min后再加入双或三官能团羧酸类化合物，反应10～60min后再加入单官能团异腈类化合物，于40～60℃反应6～72h，反应结束后分离提纯产物，得到所述两亲性小分子；
[0022]所述单官能团醛类化合物如下A1所示：
[0023][0024]所述单官能团胺类化合物选自如下R1
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R3、R9、R42中的任一种：
[0025][0026]所述双或三官能团羧酸类化合物选自如下C33、C41
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C45、C51、C61
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C63、S1
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S3中的任一种：
[0027][0028]所述单官能团异腈类化合物选自如下I10、I12、I14、I16、I18中的任一种：
[0029][0030]本专利技术的两亲性小分子，由单官能团醛类化合物，单官能团胺类化合物，双或三官能团羧酸类化合物以及单官能团异腈类化合物通过Ugi四组分反应一步法简易、高效地获得，该化学反应温和，不需要复杂和苛刻条件，并且产物具有精确的分子结构和低分子量特点，有利于大规模实施和应用。
[0031]优选地，所述单官能团醛类化合物、单官能团胺类化合物、双或三官能团羧酸类化合物及单官能团异腈类化合物的投料摩尔比为0..1～1：0.1～1：0.2～0.5：0.1～1。
[0032]进一步优选地，所述单官能团醛类化合物、单官能团胺类化合物、双或三官能团羧酸类化合物及单官能团异腈类化合物的投料摩尔比为1：1：0.2～0.5：1。
[0033]优选地，所述有机溶剂为甲醇。
[0034]本专利技术上述任一所述两亲性小分子在作为蛋白质胞内递送载体上展示出了优异的效果。因此本专利技术还提供上述任一所述两亲性小分子材料在作为药物递送载体方面或在制备负载有蛋白质药物的药剂中的应用。
[0035]本专利技术还提供一种药剂，所述药剂以上述任一所述两亲性小分子作为载体，载体上负载有蛋白质药物。
[0036]本专利技术所述蛋白质药物，对其种类或结构没有特殊的限定，包括但不限于多肽、抗体、全长蛋白质、蛋白质片段、蛋白质结构域或融合蛋白，多肽可为寡肽或肽。
[0037]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0038]本专利技术提供了一类两亲性小分子，它具有精确的分子结构和低分子量特点，且在
胞内蛋白递送上展示出了优异的效果，可作为蛋白质药物细胞内传递的理想载体。所述的两亲性小分子由单官能团醛类化合物，单官能团胺类化合物，双或三官能团羧酸类化合物及单官能团异腈类化合物通过Ugi四组分反应简易、高效地得到，该反应方法简单，不需要复杂和苛刻的反应条件以及昂贵的反应装置，有利于大规模实施。
附图说明
[0039]图1为A1I16R2C41的质谱(a)和核磁共振氢谱(b)的谱图。
[0040]图2为A1I14R2C51的质谱(a)和核磁共振氢谱(b)的谱图。
[0041]图3为A1I14R2C61的质谱(a)和核磁共振氢谱(b)的谱图。
[0042]图4为不同两亲性小分子载体递送BSA
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FITC后HeLa细胞内的荧光标记蛋白质平均荧光强度。其中两亲性小分子载体浓度为8微克/毫升，BSA
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种两亲性小分子，其特征在于，具有如下式(I)或式(II)所示化学结构通式：式(I)和(II)中，所述M1独立选自直链烷基、支链烷基或直链烯基；M2独立选自直链烷基醇或其中Z1为亚烷基，Z2、Z3均为烷基或Z2、Z3连接为氮杂环基；式(I)中M3独立选自亚烷基，含醚键、硫键、二硫键或碳氮键的亚烷基；式(II)中M3独立选自支链亚烷基、环亚烷基或N,N,N
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三亚烷基。2.根据权利要求1所述的两亲性小分子，其特征在于，所述M1独立选自碳原数为10～18的直链烷基；优选地，M1独立选自独立选自3.根据权利要求1所述的两亲性小分子，其特征在于，M2独立选自含有一个羟基的直链烷基醇或其中Z1为亚烷基，Z2、Z3均为直链烷基或Z2、Z3连接为氮杂环基；优选地，Z1含两个或三个亚甲基，Z2为甲基或乙基，Z3为甲基或乙基；再优选地，所述M2独立选自独立选自4.根据权利要求1所述的两亲性小分子，其特征在于，式(I)中M3独立选自独立选自5.根据权利要求1所述的两亲性小分子，其特征在于，式(II)中M3独立选自6.根据权利要求1所述的两亲性小分子，其特征在于，其化学结构式如下67种结构中的任一种所示：
7.权利要求1～6任一所述两亲性小分子的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘志佳，陈思颖，陈永明，古家玥，梁凯淇，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：
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