用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽及其应用制造技术

本发明专利技术属于神经退行性疾病治疗药物技术领域，具体涉及一种用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽及其应用。多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。该多肽可以在细胞内有效靶向并与与内源性的PPM1A竞争结合CDK5，从而达到竞争性抑制的PPM1A与CDK5相结合，特异性干扰CDK5磷酸化PPM1A的S135位点，从而减轻PD时PPM1A蛋白降解介导神经元死亡和/或运动功能障碍以及阻止α

【技术实现步骤摘要】
用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽及其应用


[0001]本专利技术属于神经退行性疾病治疗药物
，具体涉及一种用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽及其应用。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病是由神经元和/或其髓鞘丢失引起的，慢性神经退行性病主要包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症和各种类型的脊髓小脑共济失调。
[0003]其中，帕金森病是继阿尔兹海默症之后的世界第二大神经退行性疾病，其典型的运动症状为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势障碍。此外，患者可伴发其他非运动症状，如感觉障碍、自主神经功能障碍、焦虑、抑郁、认知功能障碍等。通过目前的药物或手术治疗只能改善帕金森病的症状，无法阻止病情的发展，更无法治愈疾病，给患者及其家庭带来了巨大的心理压力和经济负担。其好发于老年人，且患病率约为0.3％，60岁以上人群PD的粗患病率为1.37％。
[0004]因此，开发一种可以有效治疗PD和/或减轻PD症状的药物是有必要的。

技术实现思路

[0005]针对以上问题，本专利技术目的之一在于提供一种用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽，该多肽可以在细胞内靶向与内源性的PPM1A竞争结合CDK5，从而达到竞争性抑制的PPM1A与CDK5相结合，特异性干扰CDK5磷酸化PPM1A的S135位点，从而达到治疗PD和/或减轻PD症状的目的。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术可以采用以下技术方案：
[0007]本专利技术一方面提供一种用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽，多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
[0008]本专利技术另一方面提供一种用于治疗PD和/或减轻PD症状的药物，其包括上述的用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽；和/或可药用载体。
[0009]本专利技术再一方面提供一种多肽在制备用于治疗PD和/或减轻PD症状的药物中的应用，肽氨的基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
[0010]本专利技术有益效果至少包括：本专利技术提供的用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽，可以在细胞内有效靶向并与与内源性的PPM1A竞争结合CDK5，从而达到竞争性抑制的PPM1A与CDK5相结合，特异性干扰CDK5磷酸化PPM1A的S135位点，从而减轻PD时PPM1A蛋白降解介导神经元死亡和/或运动功能障碍以及阻止α
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synuclein累积，进而达到治疗PD和/或减轻PD症状的目的。
附图说明
[0011]图1为实验前转棒实验数情况图；
[0012]图2为实验后转棒实验数情况图；
[0013]图3为实验前矿场实验数据情况图；
[0014]图4为实验后矿场实验数据情况图；
[0015]图5为免疫荧光检测TH数目情况图；
[0016]图6为TH+细胞计数与统计分析情况图；
[0017]图7为PPM1A、α
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synuclein、TH的Western blotting情况图；
[0018]图8为PPM1A的相对含量的统计分析情况图；
[0019]图9为α
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synuclein的相对含量的统计分析情况图；
[0020]图10为TH的相对含量的统计分析情况图。
具体实施方式
[0021]所举实施例是为了更好地对本专利技术进行说明，但并不是本专利技术的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
技术实现思路
对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。
[0022]本文中使用的术语仅用于描述特定实施例，并且无意于限制本公开。除非在上下文中具有明显不同的含义，否则单数形式的表达包括复数形式的表达。如本文所使用的，应当理解，诸如“包括”、“具有”、“包含”之类的术语旨在指示特征、数字、操作、材料或组合的存在。在说明书中公开了本专利技术的术语，并且不旨在排除可能存在或可以添加一个或多个其他特征、数字、操作、材料或其组合的可能性。如在此使用的，根据情况，“/”可以被解释为“和”或“或”。
[0023]本专利技术实施例提供一种用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽，多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，具体序列为VGVIISPOHT。
[0024]需要说明的是，在帕金森病(PD)时，磷酸酶PPM1A的磷酸化水平增加，蛋白的含量显著降低，mRNA表达没有改变；神经系统的关键激酶CDK5可以直接磷酸化PPM1A蛋白的S135位点，磷酸化PPM1A蛋白S135可以促进PPM1A蛋白质的降解；过表达PPM1A可以减轻PD时神经元中α
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synuclein的异常聚集；特异性干扰CDK5磷酸化PPM1A的S135位点，可减轻PD时PPM1A蛋白降解介导的α
‑
synuclein的异常聚集、神经元的死亡和运动功能障碍。
[0025]在一些具体实施例中，上述多肽的N
‑
末端结合肉豆蔻酸。需要说明的是，在上述多肽的N
‑
末端结合肉豆蔻酸的目的是为了为了增强它的穿透细胞膜的能力，除了肉豆蔻酸，可以是其他增加多肽穿透细胞膜的能力的物质。
[0026]本专利技术另一实施例提供一种用于治疗PD和/或减轻PD症状的药物，其包括上述的用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽；和可药用载体。需要说明的是，可药用载体为本领域所已知的，比如缓冲液或药物赋形剂等。
[0027]本专利技术再一实施例提供一种多肽在制备用于治疗PD和/或减轻PD症状的药物中的应用，肽氨的基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
[0028]在一些具体实施例中，上述应用包括多肽在制备用于干扰CDK5磷酸化PPM1A的S135位点的药物中的应用。
[0029]需要说明的是，PPM1A(镁依赖性磷酸酶1A)是丝苏氨酸蛋白磷酸酶家族的一部分。蛋白质磷酸酶是一类催化磷酸化蛋白质分子去磷酸化反应的酶分子。它相对于蛋白激酶并
与其共同形成磷酸化和去磷酸化这一重要的蛋白质活性开关系统，目前已有研究发现，PPM1A参与亨廷顿病(Huntington
’
s disease)等神经退行性疾病的发病过程，但其在帕金森病(Pakinson
’
s diseas，PD)发病中的作用目前暂无报道。
[0030]在一些具体实施例中，上述应用包括以下一种或多种：(a)多肽在制备用于减轻PD时神经元死亡的药物中的应用；(b)多肽在制备用于阻止α
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synuclein累积的药物中的应用；(c)多肽在制备用于减轻PD时运动功能障碍的药物中的应用。
[0031]需要说明的是，如上所述，在帕金森病(PD)时，磷酸酶PPM1A的磷酸化水平增加，蛋白的含量显著降低，mRNA表达没有改变；神经系统的关键激酶CDK5可以直接磷酸化PPM1A蛋白的S135位点，磷酸化PPM1A蛋白S135可以促进PPM1A蛋白质的降解；过表达PPM1A可以减轻PD时神经元中α...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽，其特征在于，多肽的氨基酸序列如SEQ IDNO：1所示。2.根据权利要求1所述的用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽，其特征在于，多肽的N
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末端结合肉豆蔻酸。3.用于治疗PD和/或减轻PD症状的药物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的用于治疗PD和/或减轻PD症状的多肽；和/或可药用载体。4.权利要求1或2所述的多肽在制备用于治疗PD和/或减轻PD症状的药物中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，应用包括多肽在制备用于干扰CDK5磷酸化PPM1A...

【专利技术属性】
技术研发人员：周亚莉，闫建国，李茂，王琪，曾楠楠，
申请(专利权)人：桂林医学院，
类型：发明
国别省市：