一种法匹拉韦和/或其衍生物的精制方法技术

本发明专利技术涉及一种法匹拉韦和/或其衍生物的组合物，所述药物组合物含有法匹拉韦以及含量不高于0.1％的杂质A和含量不高于0.1％的杂质B。本发明专利技术法匹拉韦组合物制备步骤包括如下步骤：将待精制的法匹拉韦和/或其衍生物溶于有机溶剂A中，经硅胶过滤后，干燥，纯化，即得。所述纯化选自重结晶、打浆的任一种或其组合。本发明专利技术法匹拉韦组合物色泽纯正，所得产品为白色或类白色粉末状产品，符合药品质量标准的相关要求。另外，本发明专利技术组合物产品纯度高，保证了患者用药的有效性、安全性。安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种法匹拉韦和/或其衍生物的精制方法
[0001]本申请是2020年2月28日提交的名称为“一种法匹拉韦和/或其衍生物的精制方法”的中国专利申请第202010131134.2的分案申请。


[0002]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种法匹拉韦和/或其衍生物的精制方法。

技术介绍

[0003]法匹拉韦(favipiravir)为RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂类广谱抗病毒药物，该药物对人类应对可能出现的烈性病毒性传染病和可能的生物恐怖袭击具有重要的现实意义。
[0004][0005]日本在其国家药品质量标准中拟定法匹拉韦为白色至淡黄色粉末。但法匹拉韦的制备中需要多步连续反应(或放大生产)，易得到颜色较重(如黄色、灰色、棕色、黑色等)的固体，而不符合药品质量标准要求。
[0006]CN102307865B仅公开了制得固体产物，但没有公开制得固体的颜色。CN104496917A公开制得黄色固体，不符合药品质量标准。CN1418220A公开了将粗品经硅胶柱层析纯化精制制得浅黄色固体的方法，但该方法存在成本高、不适宜工业化生产、产品性状非粉末、不符合药品质量标准等缺陷。CN106478528A公开了通过色谱柱纯化分离得到淡黄色固体，存在成本高、不适宜工业化生产等缺陷。CN101809003A公开了淡黄白固体的制备方法，该方法存在下述缺陷：一是淡黄白固体是经6
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氟
‑3‑
羟基
‑2‑
氰基吡嗪的二丙胺盐特定中间体制备方法下的产物，并不是常规纯化操作；二是有机胺难以去除造成溶剂残留，增加药品质量控制的难度；三是产品性状非粉末，不符合原研药品拟定质量标准。CN107226794A和CN106866553A公开了乙醇重结晶制得类白色固体的方法，但当粗品颜色较重时，采用醇类包括乙醇重结晶难以得到白色到淡黄色固体，故存在适用范围受限问题。
[0007]综上，现有技术有关法匹拉韦的纯化方法存在以下缺陷：一是柱层析纯化不适宜工业化生产；二是采用常规重结晶纯化难以得到符合质量标准颜色、性状的产品，即使重结晶过程中使用活性炭进行脱色仍难以符合药品质量标准；三是即使实验室小试阶段产品接近淡黄色，放大生产中极大可能颜色不达标，造成不可预估的损失。故亟需一种简便易行、适宜工业化大生产的脱色、精制方法，以便得到符合药品质量标准的产品。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种法匹拉韦和/或其衍生物的精制方法，包括如下步骤：将待精制的法匹拉韦和/或其衍生物溶于有机溶剂A中，经硅胶过滤后，干燥，纯化，即得。
[0009]本专利技术的优选技术方案中，所述方法中待精制的法匹拉韦：硅胶的重量比为1:1
‑
1:6，优选为1:2
‑
1:5，更优选为1:3
‑
1:4。
[0010]本专利技术的优选技术方案中，所述硅胶的粒径选自100
‑
200目、200
‑
300目、300
‑
400目的任一种或其组合。
[0011]本专利技术的优选技术方案中，所述有机溶剂A选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、石油醚的任一种或其组合。
[0012]本专利技术的优选技术方案中，当有机溶剂A为二氯甲烷/乙酸乙酯组合时，二氯甲烷：乙酸乙酯的重量比为2:1
‑
10:1，优选为3:1
‑
9:1，更优选为4:1
‑
8:1，最优选为5:1
‑
7:1。
[0013]本专利技术的优选技术方案中，溶解温度为20℃
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40℃，优选为25℃
‑
35℃。
[0014]本专利技术的优选技术方案中，所述纯化选自重结晶、打浆的任一种或其组合。
[0015]本专利技术的优选技术方案中，所述重结晶包括以下步骤：将待精制的法匹拉韦溶于有机溶剂B中，冷却析晶，分离固体后，干燥，即得。
[0016]本专利技术的优选技术方案中，所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、石油醚的任一种或其组合。
[0017]本专利技术的优选技术方案中，所述重结晶步骤中的溶解温度为重结晶溶剂体系沸点温度以下10℃至沸点温度。
[0018]本专利技术的优选技术方案中，所述重结晶步骤的冷却温度为
‑
10℃至30℃，优选为
‑
5℃至25℃。
[0019]本专利技术的优选技术方案中，所述重结晶步骤的冷却选自自然冷却降温、强制冷却降温的任一种或其组合。
[0020]本专利技术的优选技术方案中，所述重结晶步骤的析晶选自静置析晶、搅拌析晶的任一种。
[0021]本专利技术的优选技术方案中，所述重结晶步骤的分离选自过滤、离心的任一种或其组合。
[0022]本专利技术的优选技术方案中，所述重结晶步骤中的干燥选自真空干燥或减压干燥。
[0023]本专利技术的优选技术方案中，所述重结晶步骤中的干燥温度为40℃
‑
70℃，优选为50℃
‑
60℃。
[0024]本专利技术的优选技术方案中，所述重结晶步骤中加入活性炭。
[0025]本专利技术的优选技术方案中，所述打浆包括以下步骤：将待精制的法匹拉韦分散于有机溶剂C中，搅拌，分离固体后，干燥，即得。
[0026]本专利技术的优选技术方案中，所述有机溶剂C选自二氯甲烷或二氯甲烷与乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、石油醚的任一种或其组合。
[0027]本专利技术的优选技术方案中，所述打浆步骤中的分散温度为室温至体系沸点温度。
[0028]本专利技术的优选技术方案中，所述打浆步骤中的分离选自过滤、离心的任一种或其组合。
[0029]本专利技术的优选技术方案中，所述打浆步骤中的干燥选自真空干燥或减压干燥的任一种。
[0030]本专利技术的优选技术方案中，所述打浆步骤中的干燥温度为40℃
‑
70℃，优选为50℃
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60℃。
[0031]本专利技术的另一目的在于提供一种法匹拉韦组合物，所述药物组合物含有法匹拉韦以及含量不高于0.1％的杂质A和含量不高于0.1％的杂质B，
[0032][0033]本专利技术的优选技术方案中，所述杂质A的含量不高于0.08％，优选不高于0.06％。
[0034]本专利技术的优选技术方案中，所述杂质B的含量不高于0.05％，优选为未检出。
[0035]本专利技术的优选技术方案中，所述法匹拉韦的纯度不低于99.9％。
[0036]本专利技术的另一目的在于提供法匹拉韦和/或其衍生物用于制备病毒RNA聚合酶抑制剂的组合物中的应用。
[0037]本专利技术的另一目的在于提供法匹拉韦和/或其衍生物用于制备病毒致命性的突变诱发剂的组合物中的应用。
[0038]本专利技术的另一目的在于提供法匹拉韦和/或其衍生物用于制备预防和/或治疗新型冠状本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种法匹拉韦组合物，所述药物组合物含有法匹拉韦以及含量不高于0.1％的杂质A和含量不高于0.1％的杂质B，优选的，杂质A的含量不高于0.08％，更优选不高于0.06％；优选的，所述杂质B的含量不高于0.05％，更优选为未检出；优选的，所述法匹拉韦的纯度不低于99.9％。2.根据权利要求1所述的组合物，其制备步骤包括如下步骤：将待精制的法匹拉韦和/或其衍生物溶于有机溶剂A中，经硅胶过滤后，干燥，纯化，即得。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述纯化选自重结晶、打浆的任一种或其组合。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述重结晶包括以下步骤：将待精制的法匹拉韦溶于有机溶剂B中，冷却析晶，分离固体后，干燥，即得。5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述打浆包括以下步骤：将待精制的法匹拉韦分散于有机溶剂C中，搅拌，分离固体后，干燥，即得。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓声菊，曾恩佑，李成林，李强，刘会强，徐艳君，王田园，
申请(专利权)人：吉林四环制药有限公司北京澳合药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：