魁蒿烯内酯A-F及其药物组合物和其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供结构式所示的6个新化合物，魁蒿烯内酯A

【技术实现步骤摘要】
魁蒿烯内酯A
‑
F及其药物组合物和其制备方法与应用

：
[0001]本专利技术属于药物
具体地，涉及魁蒿烯内酯A
‑
F(artemiprincepsolides A
‑
F,1
‑
6),及其制备方法和应用、药物组合物及其应用。

技术介绍
：
[0002]由于调控肝癌的信号传递通路极其复杂，鲜有单靶点的靶向制剂开发上市，目前肝癌靶向治疗药物获批上市的产品主要是多靶点的小分子靶向制剂和免疫检查点抑制剂。肝癌根据其病理类型可分为肝细胞癌(HCC)、胆管细胞癌以及混合性肝细胞癌和胆管细胞癌，其中HCC是肝癌最常见的病理类型，占全球所有原发性肝癌的75％～85％。
[0003]当前，用于治疗肝癌患者的临床药物有7个：索拉非尼(sorafenib)、瑞格菲尼(regorafenib)、乐伐替尼(lenvatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、纳武单抗(nivolumab)、帕姆单抗(pembrolizumab)和雷莫卢单抗(ramucirumab)，但会产生耐药性和一些毒副作用。尽管我国自主研发药物也快速发展，如甲磺酸阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等，丰富了肝癌治疗方案，但仍存在一些问题。肝癌易复发和转移，手术治疗效果欠佳，也缺乏有效的治疗药物，临床上迫切需要开发具有高效低毒的新型药物。因而研究与开发肝癌特异性靶点药物具有重要意义。
[0004]蒿属(Artemisia L.)是菊科(Asteraceae)春黄菊族(Anthemideae)中的一个大属，为多年生草本植物，全球约有380余种，我国有186种，44变种，82特有种，分布遍布全国各地。大量研究表明该属植物具有广泛的现代药理活性，如抗疟、抗炎、抗癌、抗真菌感染和抗病毒等作用，如黄花蒿、奇蒿、茵陈蒿和艾叶等为常用中药，被为中国药典收载品种。来自该属植物黄花蒿中的代表性倍半萜分子青蒿素开创了新一代的抗疟药物，是从中国传统药物这一宝库研发成功的杰出范例，其不仅具有较好的抗疟活性，还具有一定的抗肿瘤、抗真菌和免疫调节作用。该属植物因其广泛的药用价值，新颖、多样的次生代谢产物及多种多样的生物活性，越来越受到国内外学者的广泛关注。
[0005]魁蒿(Artemisia princeps)为菊科蒿属为多年生草本植物，又名五月艾、野艾、艾叶、黄花艾、端午艾、王侯蒿、野艾蒿，分布于中国北部、东部和西部各省区，多生于低海拔或中海拔地区的路旁、山坡、灌丛、林缘及沟边。研究表明魁蒿提取物可用于治疗各种炎症、腹泻和循环失调等疾病，叶油具有镇咳、平喘、消炎、祛痰作用，临床上用于治疗慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘等疾病。
[0006]迄今，现有技术中无魁蒿烯内酯A
‑
F(artemiprincepsolides A
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F,1
‑
6)的报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有其药物组合物在制备或治疗肝癌药物中的应用报道。

技术实现思路
：
[0007]本专利技术的目的在于提供一类新的具有药用价值的式(I)所示的魁蒿烯内酯A
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F(artemiprincepsolides A
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F,1
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6)，及其制备方法和应用，药物组合物及其应用，该类化合
物对肝癌细胞株具有明显的细胞毒活性，能够用于制备抗肝癌药物中。
[0008]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：
[0009]本专利技术提供了一系列倍半萜二聚体类化合物，魁蒿烯内酯A
‑
F(artemiprincepsolides A
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F,1
‑
6)，具有如下结构式所示结构：
[0010][0011]本专利技术提供了上述化合物1
‑
6的制备方法，取魁蒿干燥地上部分粉碎，用10倍量的90％乙醇冷浸提取两次，合并乙醇提取液并减压浓缩至无醇味，得到乙醇提取物，将提取物分散于水中，用乙酸乙酯萃取3次，得到乙酸乙酯萃取部分，乙酸乙酯萃取部分经硅胶柱层析，用丙酮
‑
石油醚(10:90,20:80,30:70,40:60,v/v)以及丙酮进行梯度洗脱得到5个流分Fr.1～Fr.5；Fr.2经中压MCI CHP 20P柱层析，用水
‑
甲醇(50:50,30:70,10:90,0:100)梯度洗脱，得到4个组分Fr.2
‑1‑
Fr.2
‑
4；Fr.2
‑
3经硅胶柱层析(乙酸乙酯
‑
石油醚,20:80,30:70,40:60,100:0,v/v)得到4个组分Fr.2
‑3‑1‑
Fr.2
‑3‑
4；Fr.2
‑3‑
3经中压RP
‑
C18柱层析，用水
‑
甲醇(40:60,20:80,0:100)梯度洗脱，得到3个组分Fr.2
‑3‑3‑1‑
Fr.2
‑3‑3‑
3；Fr.2
‑3‑3‑
1经Sephadex LH
‑
20凝胶柱层析(甲醇
‑
氯仿,50:50)再经制备HPLC(水
‑
乙腈,47:53)纯化得到化合物2和3；Fr.3经中压MCI CHP 20P柱层析，用水
‑
甲醇(50:50,30:70,10:90,0:100)梯度洗脱，得到4个组分Fr.3
‑1‑
Fr.3
‑
4；Fr.3
‑
2经中压RP
‑
C18柱层析，用水
‑
甲醇(50:50,40:60,30:70)梯度洗脱，得到3个组分Fr.3
‑2‑1‑
Fr.3
‑2‑
3；Fr.3
‑2‑
2经中压RP
‑
C18柱层析，用水
‑
乙腈(70:30,65:35,60:40,55:45,50:50)梯度洗脱，得到5个组分Fr.3
‑2‑2‑1‑
Fr.3
‑2‑2‑
5；Fr.3
‑2‑2‑
2通过制备HPLC(水
‑
乙腈,60:40)纯化，得到5个亚组分Fr.3
‑2‑2‑
2a
‑3‑2‑2‑
2e；Fr.3
‑2‑2‑
2b通过半制备HPLC(水
‑
甲醇,42:58)纯化得到化合物1；Fr.3
‑2‑2‑
2c通过半制备HPLC(水
‑
乙腈,62:38)纯化得到化合物4；Fr.3
‑2‑2‑
2d通过半制备HPLC(水
‑
乙腈,62:38)纯化，得到4个亚组分Fr.3
‑2‑2‑
2d
‑1‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下结构式所示的化合物1
‑
6，即化合物魁蒿烯内酯A
‑
F，2.权利要求1所述的结构式所示的化合物1
‑
6的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：取魁蒿干燥地上部分粉碎，用10倍量的90％乙醇冷浸提取两次，合并乙醇提取液并减压浓缩至无醇味，得到乙醇提取物，将提取物分散于水中，用乙酸乙酯萃取3次，得到乙酸乙酯萃取部分，乙酸乙酯萃取部分经硅胶柱层析，用丙酮
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石油醚10:90,20:80,30:70,40:60,v/v以及丙酮进行梯度洗脱得到5个流分Fr.1～Fr.5；Fr.2经中压MCI CHP 20P柱层析，用水
‑
甲醇50:50,30:70,10:90,0:100梯度洗脱，得到4个组分Fr.2
‑1‑
Fr.2
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4；Fr.2
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3经硅胶柱层析，乙酸乙酯
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石油醚,20:80,30:70,40:60,100:0,v/v得到4个组分Fr.2
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4；Fr.2
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3经中压RP
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C18柱层析，用水
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甲醇40:60,20:80,0:100梯度洗脱，得到3个组分Fr.2
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Fr.2
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3；Fr.2
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1经Sephadex LH
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20凝胶柱层析，甲醇
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氯仿50:50再经制备HPLC，水
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乙腈47:53纯化得到化合物2和3；Fr.3经中压MCI CHP 20P柱层析，用水
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甲醇50:50,30:70,10:90,0:100梯度洗脱，得到4个组分Fr.3
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4；Fr.3
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2经中压RP
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C18柱层析，用水
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甲醇50:50,40:60,30:70梯度洗脱，得到3个组分Fr.3
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3；Fr.3
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2经中压RP
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C18柱层析，用水
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乙腈70:30,65:35,60:40,55:45,50:50梯度洗脱，得到5个组分Fr.3
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Fr.3
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5；Fr.3
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2通过制备HPLC，水
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乙腈60:40纯化，得到5个亚组分Fr.3
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2a
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2e；Fr.3
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2b通过半制备HPLC，水
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甲醇42:58纯化得到化合物1；Fr.3
‑2‑2‑
2c通过半制备HPLC，水
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乙腈62:38纯化得到化合物4；Fr.3
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2d通过半制备HPLC，水
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乙腈62:38纯化，得到4个亚组分Fr.3
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2d
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Fr.3
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2d
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4；Fr.3
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4通过半制备HPLC，水
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乙腈58:42纯化得到化合物5和6。3.权利要求1所述的化合物1
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6在制备抗肝癌药物中的应用。4.一种药物组合物，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈纪军，苏丽花，李天泽，马文静，马云保，耿长安，董伟，何小凤，张雪梅，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：