一种抗高血酯药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗高血酯药物中间体的制备方法，包括a使2,2

【技术实现步骤摘要】
一种抗高血酯药物中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种抗高血酯药物中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]贝派地酸(Bempedoic acid，代号ETC
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1002)是一种长链羧酸化合物，由美国Esperion公司开发，2020年2月21日美国FDA批准上市，商品名为Nexletol。贝派地酸是一种口服小分子三磷酸腺苷
‑
柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，能通过上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成，并降低LDL
‑
C水平，可用于治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险。相对于目前现有临床上广泛运用的他汀类药物，贝派地酸可避免他汀类药物相关的肌肉毒性，且其耐受性较好，与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的LDL
‑
C的治疗。
[0003]8‑
氧代
‑
2,2,14,14
‑
四甲基十五烷二酸是合成贝派地酸的重要中间体。专利WO200467489公开了8
‑
氧代
‑
2,2,14,14
‑
四甲基十五烷二酸的合成方法，但是在合成中间产物(中间体I)的过程中使用了有较大的安全风险的氢化钠，另外，在合成中间体I的过程中，使用经济和时间效率都很低的柱层析纯化，不适用于批量生产。专利WO2020257573A1成功避免了柱层析纯化，改用正庚烷萃取中间体I，但是该步骤的具体工艺是将2,2
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二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯转化成7
‑
碘
‑
2,2
‑
二甲基庚酸乙酯后再跟甲基苯磺酰甲基异氰反应合成中间体I的，工艺繁琐。此外，在合成中间体I的过程中，产生5～10％的单水解副产物，该物质最终可以转化为8
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氧代
‑
2,2,14,14
‑
四甲基十五烷二酸，柱层析和正庚烷萃取都不能收集到该水解副产物从而造成了部分原料的浪费。
[0004]因此，本申请提出了一种抗高血酯药物中间体的制备方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种抗高血酯药物中间体的制备方法，能够降低制备抗高血酯药物中间体8
‑
氧代
‑
2,2,14,14
‑
四甲基十五烷二酸的难度，提高制备效率。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：
[0007]本专利技术提供一种抗高血酯药物中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0008]a使2,2
‑
二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯和对甲基苯磺酰甲基异氰在含乙醇钠的极性非质子溶剂中反应后，用去离子水淬灭反应溶液，并用不溶于水的极性溶剂萃取分液，获得的有机相为中间体I；
[0009]b酸解中间体I后，利用碱中和反应溶液并分液，将有机相浓缩至干，获得中间体II；
[0010]c将中间体II溶解于乙醇中，并利用碱水溶液水解中间体II后，酸化反应溶液并萃取分液，将有机相浓缩，并加入正庚烷结晶后，过滤，获得的滤饼为抗高血酯药物中间体8
‑
氧代
‑
2,2,14,14
‑
四甲基十五烷二酸。
[0011]进一步的，步骤a包括：
[0012]S11将2,2
‑
二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯和极性非质子溶剂混合后，向反应物中加入对甲基苯磺酰甲基异氰，并搅拌至固体完全溶解；
[0013]S12将反应物冷却至20摄氏度以下后，加入乙醇钠，并继续冷却至0～10摄氏度，搅拌反应，HPLC监控反应完成；
[0014]S13将反应物的温度控制在20摄氏度以下后，边搅拌边加入去离子水，并用不溶于水的极性溶剂萃取反应物，静置分液，获得的有机相为中间体I；
[0015]优选的，将反应物的温度控制在0～10摄氏度后，边搅拌边加入去离子水，并用不溶于水的极性溶剂萃取反应物，静置分液，获得的有机相为中间体I。
[0016]进一步的，步骤a中：
[0017]所述S11中，极性非质子溶剂和2,2
‑
二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯的体积质量比为4～15mL/g；
[0018]优选的，所述极性非质子溶剂和2,2
‑
二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯的体积质量比为5～8mL/g；
[0019]进一步的，所述S11中，对甲基苯磺酰甲基异氰与2,2
‑
二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯的摩尔当量比为0.5～0.7；
[0020]进一步的，所述S12中乙醇钠与S11中对甲基苯磺酰甲基异氰的摩尔当量比为2.0～2.5；
[0021]优选的，所述S12中乙醇钠与S11中对甲基苯磺酰甲基异氰的摩尔当量比为2.0～2.3；
[0022]进一步的，所述S12中乙醇钠与S11中2,2
‑
二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯的摩尔当量比为1.0～1.5；
[0023]优选的，所述S12中乙醇钠与S11中2,2
‑
二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯的摩尔当量比为1.1～1.3；
[0024]进一步的，所述S13中去离子水与S11中极性非质子溶剂的体积比为0.5～2；
[0025]进一步的，所述S13中不溶于水的极性溶剂与S11中极性非质子溶剂的体积比为1～2；
[0026]进一步的，所述S12中，搅拌反应的时间大于等于6h。
[0027]进一步的，步骤b包括：
[0028]S21用去离子水洗涤中间体I，静置分层，保留有机相；
[0029]S22使有机相冷却至10摄氏度以下后，加入盐酸，并在10～30摄氏摄氏度搅拌反应，HPLC监控反应完成；
[0030]S23利用碱中和反应液，分液去除水相，洗涤、干燥有机相并将有机相浓缩至干后，加入正庚烷打浆，过滤获得浆液，将浆液浓缩至干，获得中间体II。
[0031]进一步的，所述S21中，去离子水与中间体I的体积比值为1；
[0032]进一步的，所述S22中盐酸与S21中中间体I的摩尔比为1～5；
[0033]进一步的，所述S22中，搅拌反应的时长大于等于15h；
[0034]进一步的，所述S23中碱与S22中盐酸的摩尔比为0.7～1.1；
[0035]进一步的，所述S23中正庚烷与S21中去离子水的体积比值为3～4。
[0036]进一步的，所述S22中，盐酸浓度大于4M；
[0037]优选的，所述S22中，盐酸浓度为4～12M；
[0038]优选的，所述S22中，盐酸浓度为8～12M；
[0039]进一步的，所述S23中，碱选自碱金属的碳酸氢盐、碱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗高血酯药物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a使2,2
‑
二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯和对甲基苯磺酰甲基异氰在含乙醇钠的极性非质子溶剂中反应后，用去离子水淬灭反应溶液，并用不溶于水的极性溶剂萃取分液，获得的有机相为中间体I；b酸解中间体I后，利用碱中和反应溶液并分液，将有机相浓缩至干，获得中间体II；c将中间体II溶解于乙醇中，并利用碱水溶液水解中间体II后，酸化反应溶液并萃取分液，将有机相浓缩，并加入正庚烷结晶后，过滤，获得的滤饼为抗高血酯药物中间体8
‑
氧代
‑
2,2,14,14
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四甲基十五烷二酸。2.根据权利要求1所述的抗高血酯药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤a包括：S11将2,2
‑
二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯和极性非质子溶剂混合后，向反应物中加入对甲基苯磺酰甲基异氰，并搅拌至固体完全溶解；S12将反应物冷却至20摄氏度以下后，加入乙醇钠，并继续冷却至0～10摄氏度，搅拌反应，HPLC监控反应完成；S13将反应物的温度控制在20摄氏度以下后，边搅拌边加入去离子水，并用不溶于水的极性溶剂萃取反应物，静置分液，获得的有机相为中间体I。3.根据权利要求2所述的抗高血酯药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤a中：所述S11中，极性非质子溶剂和2,2
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二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯的体积质量比为4～15mL/g；和/或，所述S11中，对甲基苯磺酰甲基异氰与2,2
‑
二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯的摩尔当量比为0.5～0.7；和/或，所述S12中乙醇钠与S11中对甲基苯磺酰甲基异氰的摩尔当量比为2.0～2.5；和/或，所述S12中乙醇钠与S11中2,2
‑
二甲基
‑7‑
氯庚酸乙酯的摩尔当量比为1.0～1.5；和/或，所述S13中去离子水与S11中极性非质子溶剂的体积比为0.5～2；和/或，所述S13中不溶于水的极性溶剂与S11中极性非质子溶剂的体积比为1～2；和/或，所述S12中，搅拌反应的时间大于等于6h。4.根据权利要求1所述抗高血酯药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤b包括：S21用去离子水洗涤中间体I，静置分层，保留有机相；S22使有机相冷却至10摄氏度以下后，加入盐酸，并在10～30摄氏摄氏度搅拌反应，HPLC监控反应完成；S23利用碱中和反应液，分液去除水相，洗涤、干燥有机相并将有机相浓缩至干后，加入正庚烷打浆，过滤获得浆液，将浆液浓缩至干，获得中间体II。5.根据权利要求4所述的抗高血酯药...

【专利技术属性】
技术研发人员：茅仲平，任雪景，
申请(专利权)人：苏州汉德创宏生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：