本发明专利技术公开了一种制备式Ａ的ＨＣＶ抑制剂的方法。该方法包括下列步骤：１）以３－硝基苯胺类化合物为原料，经重氮化、水解、醚化、还原、酰化制得式（６）的化合物；２）提供式（１０）的化合物；３）式（１０）的化合物与式（６）的化合物经缩合、环合而制得式（１２）的化合物；以及式（１２）的化合物和式（１３）的化合物经醚化、环合得到式Ａ的ＨＣＶ抑制剂。本发明专利技术所述的方法的原料易得并且价格便宜，反应条件温和，操作简单，易于工业化。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体而言，本专利技术涉及一种制备HCV抑制剂的方法。
技术介绍
C型肝炎病毒(HCV)是遍布全球的输血后和社会后天性非A非B型肝炎的主 要病原。估计目前全世界有1.7亿病毒携带者或者患病者。专利文献W000/059929、 W02007/014919、W02007/014926、W02008/092954、W02008/092955、W02008/096002、 W02009/005676.W02009/014730公布了作为丙型肝炎病毒的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的各 种类型的肽和/或其他化合物以及它们的制备方法。其中描述了具有可抑制C型肝炎病毒 活性的巨环肽类化合物，这类化合物能特异性地抑制C型肝炎病毒的NS3蛋白酶，且对其他 的丝氨酸蛋白酶(如人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)、猪胰腺弹性蛋白酶(PPE)或牛胰腺胰凝 乳蛋白酶、或半胱氨酸蛋白酶、人类肝脏组织蛋白酶B(CatB))未显示明显的抑制活性的事 实。这类化合物的优点是它能够透过细胞膜，并在细胞培养中抑制NS3蛋白酶的活性。此 外，在临床分离物中发现其在两种主要的基因型中是有活性的事实，这强烈地提出这些化 合物将具有对抗所有目前已知的HCV基因型的活性。式A的化合物是HCV抑制剂中的一种。目前其制备方法存在工艺复杂、操作时间 较长、不适合工业化生产的缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备式A所示的HCV抑制剂的方法。为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供一种制备式A的HCV抑制剂的方法，该方法包 括如下步骤1)按照下述路线制备式(6)的化合物； 2)提供式(10)的化合物； 3)式(10)的化合物与式(6)的化合物按照下述路线制备式(12)的化合物； 以及4)式(12)的化合物和式(13)的化合物按照下述路线制备式A的化合物； 其中R1为氢或具有1至7个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、异丙基、正丁 基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。R2为氢或具有1至7个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、叔丁基等。R3为具有1至4个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、环丙基等；R4为磺酸酯基，例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯等。在所述步骤1)中，式(1)的化合物优选在浓度为至98%的硫酸水溶液中、在 反应温度为-50°C至25°C的条件下进行重氮化反应，从而形成式(2)的化合物，其中所述硫 酸水溶液的浓度更优选为20%至50%，所述反应温度更优选为-20°C至5°C，式(1)的化合 物与硫酸水溶液中的硫酸的摩尔比优选为1 (3 10)。在本文中，各种浓度的硫酸水溶 液可以使用浓硫酸和水按照不同的比例配制而成。除非另有说明，否则本文中硫酸水溶液 的浓度的单位为重量/重量。在所述步骤1)中，式(2)的化合物优选在浓度为至98%的硫酸水溶液存在 下、在100 170°C下进行所述水解反应，从而形成式(3)的化合物，其中所述硫酸水溶液的 浓度更优选为20%至50%。在所述步骤1)中，式(3)的化合物在无机碱和季铵盐类相转移催化剂存在下和醚 化剂进行所述醚化反应，从而形成式(4)的化合物。其中，式(3)的化合物、所述无机碱和 所述季铵盐类相转移催化剂的摩尔比优选为1 (2 5) (0.01 0.1)。所述无机碱 优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，所述醚化剂优选为硫酸酯类化合物、碳酸酯 类化合物或卤代烃类化合物。所述硫酸酯类化合物优选为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯；所述碳酸酯类化合物优选为碳酸二甲酯；所述卤代烃类化合物优选为具有1至10个碳原子的氯代 烃、溴代烃、碘代烃。在本文中，可以根据使用其他原料的量来确定所述醚化剂的量，只要所 述醚化剂的量是过量的即可。一般来说，所述醚化剂的摩尔数应大于式(3)的化合物的摩 尔数。在所述步骤1)中，优选通过瑞尼镍加氢还原法、Pd/C加氢还原法或水合 胼-FeCl3/C还原法由式(4)的化合物制得式(5)的化合物。其中，更优选水合胼_FeCl3/C 还原法。在水合胼_FeCl3/C还原法中，水合胼浓度优选为20 100%之间的任意比例，更 优选为85%。为了使反应均勻地进行，在还原反应中以滴加的方式加入水合胼。所述步骤1)的还原反应优选在溶剂中进行，并且所述溶剂优选为醇，例如甲醇、 乙醇、异丙醇、叔丁醇，其中甲醇是特别优选的。优选在溶剂的回流温度下进行还原反应。在所述步骤1)中，式(5)的化合物优选在催化剂为三氯化硼和三氯化铝、酰化 剂为乙腈、乙酸酐或乙酰氯的条件下进行所述酰化反应，从而形成式(6)的化合物，其中 式(5)的化合物、三氯化硼、三氯化铝和所述酰化剂的摩尔比为1 (1 1.5) (1 1.5) (1 1.5)。其中，在作为催化剂使用时，三氯化硼和三氯化铝是同时加入使用的。在所述步骤2)中，可以根据各种方法来形成式(10)的化合物。一种制备式(10) 的化合物的方法如下所示其中，R为具有2至7个碳原子的烷基，所述烷基优选为乙基或异丙基； R1为氢或具有1至7个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、异丙基、正丁 基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；X为氢、卤素或磺酸酯，所述磺酸酯例如为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对硝基苯磺酸在方法中，在进行格氏交换反应时，反应溶剂优选为四氢呋喃、乙醚或2-甲基四 氢呋喃，更优选为四氢呋喃；反应温度优选为_78°C 60°C，更优选为-20°C 25°C;格氏试 剂优选为烷基格氏试剂，更优选为乙基溴化镁或异丙基溴化镁；式(7)的化合物与格氏试 剂的摩尔比为1 (1 1.5)。在进行格氏交换后，将制得的噻唑类格氏试剂滴加到二氧化碳的四氢呋喃溶液 中，或者将干冰加入到制得的噻唑类格氏试剂中，从而制得式(9)的化合物。之后进行水解反应，其中水解剂为酸性水解剂(包括与水任意比例混合的盐酸、 硫酸、磷酸或冰醋酸水溶液)或碱性水解剂(包括与水任意比例混合的氢氧化钠水溶液、氢 氧化钾水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液)。在步骤3)中，式(10)的化合物与式(6)的化合物可以进行缩合反应形成式(11) 的化合物，其中缩合剂优选为三氯氧磷；缩合反应的溶剂优选为二氯甲烷、DMF、DMS0、乙腈、丙腈，更优选为乙腈；缩合反应的束缚剂优选为吡啶类化合物或三烷基胺类化合物，更优 选为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；缩合反应的反应温度优选为20°C 80°C，更优选为 30°C 50°C;化合物10、化合物6和缩合剂的摩尔比优选为1 1 (1 2)；所述束缚剂 与化合物6的摩尔比优选为(4 6) 1。在步骤3)中，式(11)的化合物进行环和反应以制备式(12)的化合物，其中环和 反应中所用的碱优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；环和反应的溶剂优选为甲 醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。式(11)的化合物与所述碱的摩尔比优选为1 (1 2)。在步骤4)中，式(12)的化合物和式(13)的化合物进行醚化反应以形成式(14)的 化合物，其中醚化反应中所用的碱优选为无机碱，更优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或 碳酸钠；醚化反应所用的催化剂优选本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式Ａ的ＨＣＶ抑制剂的方法，该方法包括如下步骤： ＊＊＊ Ａ １）按照下述路线制备式（６）的化合物； ＊＊＊ ２）提供式（１０）的化合物； ＊＊＊ （１０） ３）式（１０）的化合物与式（６）的化合物按照下述路线制备式（１２）的化合物； ＊＊＊ 以及 ４）式（１２）的化合物和式（１３）的化合物按照下述路线制备式Ａ的化合物； ＊＊＊ 其中： Ｒ↓［１］为氢或具有１至７个碳原子的烷基； Ｒ↓［２］为氢或具有１至７个碳原子的烷基； Ｒ↓［３］为具有１至４个碳原子的烷基； Ｒ↓［４］为磺酸酯基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：林邦平，李斌，赵海，杜晓栋，杨建军，
申请(专利权)人：中国中化股份有限公司，中化宁波集团有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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