甾体类化合物、用途及其制备方法技术

本发明专利技术涉及甾体类化合物、用途及其制备方法；预期该类化合物能够有效的治疗精神神经类疾病，具有良好的活性效力、药代动力学(PK)性能、口服生物利用度、稳定性、安全性、清除率和/或代谢性能等。或代谢性能等。或代谢性能等。

【技术实现步骤摘要】
甾体类化合物、用途及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体涉及甾体类化合物、用途及其制备方法。
技术背景
[0002]神经精神疾病包括焦虑症、抑郁症、精神分裂症等等，在我国疾病总负担中排名居首位，约占疾病总负担的20％(王俊成等，中国卫生事业管理,2009(5):348
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350)。随着社会现代化进程的不断发展，人们工作节奏的加快和生活压力的增加，导致各类神经精神疾病患者明显增加，且症状进展明显加快，对于开发、研究和生产抗神经精神疾病的药品就显得更为紧迫。同时临床数据表明，许多患者同时被多种神经精神疾病所困扰。神经精神疾病的高共病率使得临床治疗面临更大的挑战。
[0003]在动物体内，GABA(gamma
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aminobutyric acid)γ
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氨基丁酸仅存在于神经组织中，免疫学研究表明，其浓度最高的区域为大脑中黑质。GABA是目前研究较为深入的一种重要的抑制性神经递质，它参与多种代谢活动，具有很高的生理活性。GABA系统是大脑和中枢神经系统的主要抑制信号通路，对调节中枢神经系统功能具有重要意义。GABA(A)受体(GABAAR)是一种离子性受体和配体门控离子通道。其内源性配体γ
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aminobutyric acid(GABA)，主要的抑制性神经递质在中枢神经系统。GABA(A)受体激活后，有选择地让Cl
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通过其孔隙。Cl
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在内部电压小于静息电位时流出神经元细胞，在内部电压大于静息电位(即
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75mv)时流入神经元细胞。这可以成功减少动作电位发生的机会，对神经传递产生抑制作用。焦虑症和抑郁症具有极高的共病率并被认为具有互相重叠和同现现象。焦虑和抑郁也是精神分裂症的重要情绪症状。而研究成果证实GABA能系统和GABA(A)受体在这三种疾病的病因病理学中都发挥了重要作用，表明一个与GABA能系统相关的病理生理学过程可能是这3种疾病的共同决定因素之一。GABA能系统和GABA(A)受体在分子层面，临床前和临床层面都被证实参与了焦虑抑郁和精神分裂症中的病理过程，并且GABA(A)受体已经被长期作为这些疾病治疗的一个重要药物靶点。
[0004]临床试验已经证实，GABA(A)受体除了与GABA本身结合，形成受体复合物(GRC)改变大脑兴奋性以外，还能和其他一些特定结构的小分子化合物结合，如巴比妥类(商品名速可眠)药物、苯并二氮杂类药物(商品名地西泮)等等，这些药物分别结合在GABA(A)受体上特异性的变构位点上，产生其治疗上的效果。除此之外，还有研究显示GABA(A)受体上还存在对于类固醇类(甾体类)化合物的独特的位点(Lan,N.C.等人，Neurochem.Res.16:347
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356(1991))。
[0005]神经活性类固醇可内源性地出现。最有效的内源性神经活性类固醇为3α
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羟基
‑5‑
还原孕甾烷
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20
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酮和3α
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21
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二羟基
‑5‑
还原孕甾烷
‑
20
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酮，其分别为激素类固醇孕酮和脱氧皮质酮的代谢物。这些类固醇代谢物改变脑兴奋性的能力在1986年被认识到(Majewska,M.D.etal,Science232:1004
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1007(1986)；Harrison,N.L.etal,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346
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353(1987))。卵巢激素孕酮及其代谢物已被证明对脑兴奋性有深度的影响(Backstrom,T.etal,ActaObstet.Gynecol.Scand.Suppl.130:19
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24
(1985)；Pfaff,D.WandMcEwen,B.S.,etal,Science219:808
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814(1983)；Gyermek etal,J Med Chem.11:117(1968)；Lambert,J.etal,Trends Pharmacol.Sci.8:224
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227(1987))。孕酮及其代谢物的水平随着月经周期的阶段而改变。已有许多文献证明，孕酮及其代谢物的水平在月经开始之前降低。每月一次重现的在月经开始之前的一些身体症状也已被许多文献证明。已变成与经前综合征(PMS)有关的这些症状包括应激(紧张)、焦虑和偏头痛(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,2nd edition,Chicago Year book,Chicago(1984))。具有PMS的受试者具有每月一次重现的在经期前存在且在经期后不存在的症状。
[0006]另外的研究还发现，孕酮的减少与女性癫痫患者即月经性癫痫的发作频率的增加有关(Laidlaw,J.,Lancet,1235
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1237(1956))。对于孕酮代谢物的减少，已观察到更直接的关联(Rosciszewska等,J.Neurol.Neurosurg.Psych..49:47
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51(1986))。另外，对于具有原发性全身性小发作癫痫的患者，疾病发生率已与经前症状的发生率有关(Backstrom,T.etal,J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8
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20(1983))。已发现类固醇脱氧皮质酮在治疗具有与月经周期有关的癫痫患者方面是有效的(Aird,R.B.and Gordan,G.,J.Amer.Med.Soc.145:715
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719(1951))。
[0007]除以上病症外，产后抑郁症(PND)也与低的孕酮水平有关。在分娩之后，孕酮水平立即急剧降低，导致PND的发作。PND的症状范围从轻度抑郁症到需要住院治疗的精神病。PND也与重度焦虑和应激性(irritability)有关。PND有关的抑郁症不能通过经典的抗抑郁药治疗，且经历PND的女性中出现PMS的概率有所增加(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,2nd edition,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。这些观察结果或多或少的都暗示孕酮和脱氧皮质酮，特别是它们的代谢物在调节脑兴奋性状态中的关键作用，其相关临床适应症显示为月经性癫痫、PMS和PND。
[0008]很多研究基于GABA(A)受体进行研究，以期获得能够有效治疗相关疾病的药物，CN103958540A、CN10533928A等公开了一系列神经类固醇化合物，用于治疗精神神经性疾病。GABA(A)：γ
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氨基丁酸受体(GABAR)的一种亚型，GABAR有3种受体亚型，包括GABA(A)、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于如式I化合物所示：其特征在于R1是氢或甲基；R2是氢；R3是氢；L为
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CH2‑
；R4为包含2
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4个氮原子的5元或6元杂芳基，且被氰基、硝基、羟基、卤基、C1
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C6烷基、C1
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C6烷氧基、C1
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C6卤代烷基任意取代；n为0
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3的整数。2.一种药物组合物，其包括权利要求1的化合物或其可药用盐，以及药学上可用的赋形剂。3.权利要求1中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于调节GABA的药物中的用途。4.权利要求1任一项中所述化合物及其可药用盐在用于制备预防或治疗神经...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，陈沛，王一茜，
申请(专利权)人：成都康弘药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：