用抑制素亚基βE(INHBE)抑制剂治疗代谢病症和心血管疾病的方法技术

本公开提供了治疗患有代谢病症和/或心血管疾病的受试者的方法、鉴定发展代谢病症和/或心血管疾病的风险增加的受试者的方法，以及检测人抑制素亚基βE变体核酸分子和变体多肽的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用抑制素亚基
β
E(INHBE)抑制剂治疗代谢病症和心血管疾病的方法
[0001]对序列表的引用
[0002]本申请包括作为文本文件以电子方式提交的序列表，该文本文件命名为18923805702SEQ，创建于2021年12月11日，大小为28千字节。序列表以引用的方式并入本文。


[0003]本公开整体涉及用抑制素亚基βE抑制剂治疗患有代谢病症和/或心血管疾病的受试者，鉴定发展代谢病症和/或心血管疾病的风险增加的受试者的方法，以及检测INHBE变体核酸分子和变体多肽的方法。

技术介绍

[0004]身体脂肪分布是心血管和代谢疾病的重要风险因素，而与整体肥胖无关。以腰部周围脂肪堆积较多(诸如腹部脂肪较多或腰围较大)和/或臀部周围脂肪堆积较少(诸如臀股脂肪较少或臀围较小)，从而导致较大的腰臀比(WHR)为特征的身体脂肪分布与较高的心血管代谢风险相关，而与身体质量指数(BMI)无关。与身体脂肪分布相关的代谢病状包括但不限于：2型糖尿病、高脂血症或血脂异常(低密度脂蛋白胆固醇(LDL
‑
C)、甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL
‑
C)、载脂蛋白B或其他脂质部分的循环水平高或改变)、肥胖症(特别是腹型肥胖症)、脂肪营养不良(诸如不能局部地在脂肪贮库中沉积脂肪(部分脂肪营养不良)或不能在全身沉积脂肪(脂肪萎缩))、胰岛素抵抗或在禁食或代谢挑战期间的胰岛素水平更高或改变、肝脏脂肪沉积或脂肪性肝病及其并发症(诸如例如，肝硬化、纤维化或肝脏炎症)、非酒精性脂肪性肝炎、其他类型的肝脏炎症、肝酶水平或肝损伤、肝脏中的炎症或脂肪沉积的其他标志物更高或升高或改变、血压更高和/或高血压、血糖或血液葡萄糖更高或高血糖、代谢综合征、冠状动脉疾病和其他动脉粥样硬化病状，以及上述病状中的每一种的并发症。鉴定与更有利的脂肪分布(诸如较低的WHR，特别是在针对BMI进行调整时)相关的遗传变体可以是鉴定可以治疗性地使用以有益于这些心血管代谢疾病的机制的途径。
[0005]抑制素亚基βE(INHBE)是TGF
‑
β(转化生长因子β)蛋白质超家族的成员。抑制素涉及多种细胞过程的调控，包括细胞增殖、细胞凋亡、免疫应答和激素分泌。抑制素和激活素分别抑制和激活脑垂体对促卵泡素的分泌。抑制素/激活素取决于其亚基组成而参与调控多种不同的功能，诸如下丘脑和垂体激素分泌、性腺激素分泌、生殖细胞发育和成熟、红细胞分化、胰岛素分泌、神经细胞存活、胚胎轴向发育或骨骼生长。抑制素似乎与激活素的功能相反。此外，INHBE可在内质网应激条件下上调，并且该蛋白可抑制胰腺和肝脏中的细胞增殖和生长。

技术实现思路

[0006]本公开提供了治疗患有代谢病症或有发展代谢病症风险的受试者的方法，所述方
法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0007]本公开还提供了治疗患有2型糖尿病或有发展2型糖尿病风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0008]本公开还提供了治疗患有肥胖症或有发展肥胖症风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0009]本公开还提供了治疗患有甘油三酯水平升高(高甘油三酯血症)或有发展甘油三酯水平升高(高甘油三酯血症)风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0010]本公开还提供了治疗患有脂肪营养不良或有发展脂肪营养不良风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0011]本公开还提供了治疗患有肝脏炎症或有发展肝脏炎症风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0012]本公开还提供了治疗患有脂肪性肝病或有发展脂肪性肝病风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0013]本公开还提供了治疗患有高胆固醇血症或有发展高胆固醇血症风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0014]本公开还提供了治疗患有肝酶(诸如例如，丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST))升高或有发展肝酶(诸如例如，ALT和/或AST)升高风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0015]本公开还提供了治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或有发展NASH风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0016]本公开还提供了治疗患有心血管疾病或有发展心血管疾病风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0017]本公开还提供了治疗患有心肌病或有发展心肌病风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0018]本公开还提供了治疗患有心力衰竭或有发展心力衰竭风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0019]本公开还提供了治疗患有高血压或有发展高血压风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用INHBE抑制剂。
[0020]本公开还提供了用治疗或抑制代谢病症的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有代谢病症，所述方法包括以下步骤：通过如下方式确定受试者是否具有编码INHBE预测功能丧失多肽的INHBE变体核酸分子：获得或已经获得来自受试者的生物样品；并且对生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定受试者是否具有包含INHBE变体核酸分子的基因型；以及当受试者是INHBE参考时，则以标准剂量量向受试者施用或继续施用治疗或抑制代谢病症的治疗剂，并向受试者施用INHBE抑制剂；以及当受试者对于INHBE变体核酸分子是杂合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制代谢病症的治疗剂，并向受试者施用INHBE抑制剂；当受试者对于INHBE变体核酸分子是纯合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制代谢病症的治疗剂；其中具有编码INHBE预测功能丧失多肽的INHBE变体核酸分子的基因型的存在表明受试者发
展代谢病症的风险降低。
[0021]本公开还提供了用治疗或抑制心血管疾病的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有心血管疾病，所述方法包括以下步骤：通过如下方式确定受试者是否具有编码INHBE预测功能丧失多肽的INHBE变体核酸分子：获得或已经获得来自受试者的生物样品；并且对生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定受试者是否具有包含INHBE变体核酸分子的基因型；以及当受试者是INHBE参考时，则以标准剂量量向受试者施用或继续施用治疗或抑制心血管疾病的治疗剂，并向受试者施用INHBE抑制剂；以及当受试者对于INHBE变体核酸分子是杂合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制心血管疾病的治疗剂，并向受试者施用INHBE抑制剂；当受试者对于INHBE变体核酸分子是纯合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制心血管疾病的治疗剂；其中具有编码INH本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有代谢病症或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)抑制剂。2.一种治疗患有2型糖尿病或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)抑制剂。3.一种治疗患有肥胖症或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)抑制剂。4.一种治疗患有甘油三酯水平升高或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)抑制剂。5.一种治疗患有脂肪营养不良或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)。6.一种治疗患有肝脏炎症或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)。7.一种治疗患有脂肪性肝病或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)。8.一种治疗患有高胆固醇血症或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)。9.一种治疗患有肝酶升高或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)。10.一种治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)。11.一种治疗患有心血管疾病或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)抑制剂。12.一种治疗患有心肌病或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)抑制剂。13.一种治疗患有高血压或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)抑制剂。14.一种治疗患有心力衰竭或有发展风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制素亚基βE(INHBE)抑制剂。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述INHBE抑制剂包含与INHBE mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述INHBE抑制剂包含Cas蛋白和与INHBE基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的向导RNA(gRNA)。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。18.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于SEQ ID NO:1内。19.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中前间区序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
21.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:9
‑
27中的任一个的核苷酸序列。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其还包括检测来自所述受试者的生物样品中存在或不存在编码INHBE预测功能丧失多肽的INHBE变体核酸分子。23.根据权利要求22所述的方法，其中当所述受试者是INHBE参考时，还以标准剂量量向所述受试者施用治疗或抑制代谢病症或心血管疾病的治疗剂。24.根据权利要求22所述的方法，其中当所述受试者对于编码INHBE预测功能丧失多肽的INHBE变体核酸分子是杂合或纯合的时，还以等于或低于标准剂量量的剂量量向所述受试者施用治疗或抑制代谢病症或心血管疾病的治疗剂。25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子是错义变体、剪接位点变体、终止增益变体、起始丢失变体、终止丢失变体、移码变体或框内插入缺失变体，或编码截短的INHBE多肽的变体。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子编码截短的INHBE多肽。27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子是基因组核酸分子。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的所述INHBE基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。29.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子是mRNA分子。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的所述INHBE mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。31.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子是由mRNA分子产生的cDNA分子。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的由mRNA分子产生的所述INHBE cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。33.根据权利要求22至32中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对整个核酸分子进行测序。34.一种用治疗或抑制代谢病症的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有代谢病症，所述方法包括以下步骤：通过如下方式确定所述受试者是否具有编码抑制素亚基βE(INHBE)预测功能丧失多肽的INHBE变体核酸分子：获得或已经获得来自所述受试者的生物样品；以及对所述生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定所述受试者是否具有包含所述INHBE变体核酸分子的基因型；以及当所述受试者是INHBE参考时，则以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述代谢病症的所述治疗剂，并且向所述受试者施用INHBE抑制剂；以及当所述受试者对于INHBE变体核酸分子是杂合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述代谢病症的所述治疗剂，并且向所述受试者施用INHBE抑制剂；
当所述受试者对于INHBE变体核酸分子是纯合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述代谢病症的所述治疗剂；其中具有编码INHBE预测功能丧失多肽的所述INHBE变体核酸分子的基因型的存在指示所述受试者发展所述代谢病症的风险降低。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述受试者是INHBE参考，并且以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述代谢病症的所述治疗剂，并施用INHBE抑制剂。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述受试者对于INHBE变体核酸分子是杂合的，并且以等于或低于标准剂量量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述代谢病症的所述治疗剂，并施用INHBE抑制剂。37.一种用治疗或抑制心血管疾病的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有心血管疾病，所述方法包括以下步骤：通过如下方式确定所述受试者是否具有编码抑制素亚基βE(INHBE)预测功能丧失多肽的INHBE变体核酸分子：获得或已经获得来自所述受试者的生物样品；以及对所述生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定所述受试者是否具有包含所述INHBE变体核酸分子的基因型；以及当所述受试者是INHBE参考时，则以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述心血管疾病的所述治疗剂，并且向所述受试者施用INHBE抑制剂；以及当所述受试者对于INHBE变体核酸分子是杂合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述心血管疾病的所述治疗剂，并且向所述受试者施用INHBE抑制剂；当所述受试者对于INHBE变体核酸分子是纯合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述心血管疾病的所述治疗剂；其中具有编码INHBE预测功能丧失多肽的所述INHBE变体核酸分子的基因型的存在指示所述受试者发展所述心血管疾病的风险降低。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者是INHBE参考，并且以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述心血管疾病的所述治疗剂，并施用INHBE抑制剂。39.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者对于INHBE变体核酸分子是杂合的，并且以等于或低于标准剂量量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述心血管疾病的所述治疗剂，并施用INHBE抑制剂。40.根据权利要求34或权利要求37所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子是基因组核酸分子。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述基因分型测定包括对所述生物样品中的所述INHBE基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。42.根据权利要求34或权利要求37所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子是mRNA分子。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述基因分型测定包括对所述生物样品中的所述INHBE mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
44.根据权利要求34或权利要求37所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子是由mRNA分子产生的cDNA分子。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述基因分型测定包括对所述生物样品中的由mRNA分子产生的所述INHBE cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。46.根据权利要求34或权利要求37所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子是错义变体、剪接位点变体、终止增益变体、起始丢失变体、终止丢失变体、移码变体或框内插入缺失变体，或编码截短的INHBE多肽的变体。47.根据权利要求34或权利要求37所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子编码截短的INHBE多肽。48.根据权利要求34至47中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括对所述生物样品中的整个核酸分子进行测序。49.根据权利要求34至48中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括：a)扩增编码所述INHBE多肽的所述核酸分子的至少一部分；b)用可检测标记来标记所扩增的核酸分子；c)使所标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触；以及d)检测所述可检测标记。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子是mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。51.根据权利要求34至48中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括：使所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触；以及检测所述可检测标记。52.根据权利要求34至51中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。53.根据权利要求34至52中任一项所述的方法，其中所述INHBE抑制剂包含与INHBE mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。54.根据权利要求34至52中任一项所述的方法，其中所述INHBE抑制剂包含Cas蛋白和与INHBE基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的向导RNA(gRNA)。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。56.根据权利要求54或权利要求55所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于SEQ ID NO:1内。57.根据权利要求54或权利要求55所述的方法，其中前间区序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至6个核苷酸处。58.根据权利要求54至57中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。59.根据权利要求54至57中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:9
‑
27中的任一个的核苷酸序列。60.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是2型糖尿病，并且所述治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、噻唑烷二酮、罗格列酮、吡格列酮、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马
鲁肽、卡格列净、达格列净和恩格列净，或其任何组合。61.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是肥胖症，并且所述治疗剂选自奥利司他、苯丁胺、托吡酯、安非他酮、纳曲酮和利拉鲁肽，或其任何组合。62.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是甘油三酯升高，并且所述治疗剂选自瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特、吉非罗齐、非诺贝特酸、尼克酸和ω
‑
3脂肪酸，或其任何组合。63.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是脂肪营养不良，并且所述治疗剂选自替莫瑞林、二甲双胍、聚左旋乳酸、羟基磷灰石钙、聚甲基丙烯酸甲酯、牛胶原蛋白、人胶原蛋白、硅酮和透明质酸，或其任何组合。64.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是肝脏炎症，并且所述治疗剂是肝炎治疗剂或肝炎疫苗。65.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是脂肪性肝病，并且向所述受试者施用减肥手术和/或饮食干预。66.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是高胆固醇血症，并且所述治疗剂选自：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀、消胆胺、考来维仑和考来替泊、阿利库单抗、依伏库单抗、尼亚斯潘、尼亚克、非诺贝特、吉非罗齐和贝培多，或其任何组合。67.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是肝酶升高，并且所述治疗剂选自咖啡、叶酸、钾、维生素B6、他汀和纤维，或其任何组合。68.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述代谢病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)并且所述治疗剂是奥贝胆酸、司隆色替、艾拉布诺、西尼韦罗、GR_MD_02、MGL_3196、IMM124E、二十烷酰氨基胆烷酸、GS0976、恩利卡生、沃利巴特、NGM282、GS9674、曲匹法索、MN_001、LMB763、BI_1467335、MSDC_0602、PF_05221304、DF102、沙罗格列扎、BMS986036、拉尼兰诺、索马鲁肽、硝唑尼特、GRI_0621、EYP001、VK2809、纳美芬、LIK066、MT_3995、依洛昔巴特、纳莫德森、福雷芦单抗、SAR425899、索格列净、EDP_305、依索布特、吉卡宾、TERN_101、KBP_042、PF_06865571、DUR928、PF_06835919、NGM313、BMS_986171、那马西佐单抗、CER_209、ND_L02_s0201、RTU_1096、DRX_065、IONIS_DGAT2Rx、INT_767、NC_001、塞拉德帕、PXL770、TERN_201、NV556、AZD2693、SP_1373、VK0214、海帕斯坦、TGFTX4、RLBN1127、GKT_137831、RYI_018、CB4209
‑
CB4211和JH_0920。69.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中治疗或抑制所述代谢病症的所述治疗剂是黑皮质素4受体(MC4R)激动剂。70.根据权利要求69所述的方法，其中所述MC4R激动剂包括蛋白质、肽、核酸分子或小分子。71.根据权利要求69所述的方法，其中所述蛋白质是MC4R的肽类似物。72.根据权利要求71所述的方法，其中所述肽是塞美拉肽。73.根据权利要求69所述的方法，其中所述MC4R激动剂是包含氨基酸序列His
‑
Phe
‑
Arg
‑
Trp的肽。74.根据权利要求70所述的方法，其中所述小分子是1,2,3R,4
‑
四氢异喹啉
‑3‑
羧酸。75.根据权利要求69所述的方法，其中所述MC4R激动剂是ALB
‑
127158(a)。
76.根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中所述心血管疾病是高血压，并且所述治疗剂选自氯噻酮、氯噻嗪、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、纳多洛尔、盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、莫昔普利、培多普利、盐酸喹那普利、雷米普利、群多普利、坎地沙坦、甲磺酸依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、替米沙坦、缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、苄普地尔、盐酸地尔硫卓、非洛地平、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、盐酸维拉帕米、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、甲基多巴、卡维地洛拉贝洛尔盐酸盐、α甲基多巴、盐酸可乐定、乙酸胍那苄、盐酸胍法辛、胍那决尔、单硫酸胍乙啶、利血平、盐酸肼苯哒嗪和米诺地尔，或其任何组合。77.根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中所述心血管疾病是心肌病，并且所述治疗剂是ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β阻滞剂、钙通道阻滞剂、地高辛、抗心律失常药、醛固酮阻滞剂、利尿剂、抗凝血剂、血液稀释剂和皮质类固醇。78.根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中所述心血管疾病是心力衰竭，并且所述治疗剂是ACE抑制剂、血管紧张素2受体阻滞剂、β阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、利尿剂、伊伐布雷定、沙库比曲缬沙坦、含硝酸盐的肼苯哒嗪以及地高辛。79.一种鉴定发展代谢病症的风险增加的受试者的方法，其中所述方法包括：确定或已经确定从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码抑制素亚基βE(INHBE)预测功能丧失多肽的INHBE变体核酸分子；其中：当所述受试者是INHBE参考时，则所述受试者发展所述代谢病症的风险增加；并且当所述受试者对于INHBE变体核酸分子是杂合或纯合的时，则所述受试者发展所述代谢病症的风险降低。80.一种鉴定发展心血管疾病的风险增加的受试者的方法，其中所述方法包括：确定或已经确定从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码抑制素亚基βE(INHBE)预测功能丧失多肽的INHBE变体核酸分子；其中：当所述受试者是INHBE参考时，则所述受试者发展所述心血管疾病的风险增加；并且当所述受试者对于INHBE变体核酸分子是杂合或纯合的时，则所述受试者发展所述心血管疾病的风险降低。81.根据权利要求79或权利要求80所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子是基因组核酸分子。82.根据权利要求81所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述INHBE基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。83.根据权利要求79或权利要求80所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子是mRNA分子。84.根据权利要求83所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述INHBE mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。85.根据权利要求79或权利要求80所述的方法，其中所述INHBE变体核酸分子是由mRNA分子产生的cDNA分子。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的由mRNA分子产生的所述INHBE cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。87.根据权利要求79或权利要求80所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：雷杰纳荣制药公司，
类型：发明
国别省市：