微生物群落用于人类和动物健康的用途制造技术

本发明专利技术涉及属于至少6个或7个不同和特定细菌物种的细菌的混合物，其优选用于预防或治疗胃肠疾病。优选地，在将所述混合物施用给受试者预防或治疗所述病症之前，所述细菌混合物在发酵罐中一起生长。在发酵罐中一起生长。在发酵罐中一起生长。

【技术实现步骤摘要】
微生物群落用于人类和动物健康的用途
[0001]本申请是国际申请日为2017年2月3日、国际申请号为PCT/EP2017/052422于2018年7月25日进入中国国家阶段、申请号201780008210.7、专利技术名称“微生物群落用于人类和动物健康的用途”的申请的分案申请。
[0002]专利技术的

[0003]本专利技术涉及属于至少6种或7种不同和特定细菌物种的细菌混合物，优选用于预防或治疗胃肠疾病。更优选地，在将所述混合物给予受试者以预防或治疗所述病症之前，所述细菌混合物在发酵罐中一起生长。

技术介绍

[0004]人类和动物肠道生态系统由各种不同的生境和代谢生态位组成，这些生境和代谢生态位被所谓的微生物群定植，其包含超过10
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个微生物/克湿重含量，主要是厌氧菌(Macfarlane&Macfarlane,1997)。现在众所周知，人或动物肠道微生物组通过促进能量收获，调节免疫系统和建立针对机会性病原体的定植抗性，在人类健康和安康中发挥着至关重要的作用(Fuller&Gibson,1997；Cummings&Macfarlane,1997)。有证据表明细菌及其代谢物与粘液层和/或肠道壁的相互作用是重要的(Barnett等.2012)。尽管肠道微生物组通常随时间是稳定的，但其组成会因外部扰动而改变，例如饮食变化，抗生素使用，增加卫生化和胁迫。这导致胃肠道的不平衡状态，称为生态失调(Clemente等.2012)。生态失调的特征在于正常肠道微生物组组成的中度或严重破坏，从而导致关键微生物物种的缺乏，特定微生物功能的缺口，并且因此导致肠壁活性的调节受损。这可能导致病原微生物的定植
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引起腹泻或坏死性肠炎(Sekirov等,2008)。这种发病机制的一种极端形式是CDAD(艰难梭菌(Clostridium difficile)相关性腹泻)，经典的抗生素治疗越来越不能治愈此病患者。微生物生态失调的其他后果可能是免疫应答受损
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导致慢性炎症(Willing等,2009)或食物过敏
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或肠道通透性增加，营养吸收不良甚至菌血症。因此，生态失调对微生物功能和肠壁生理的不利影响可能破坏人类健康。事实上，便秘，IBS，IBD，囊炎(pouchitis)，代谢综合征，肥胖，糖尿病，心血管疾病，精神状况，认知功能受损，神经退行性疾病，不同类型的癌症(例如结肠癌)，女性生殖器官的炎症，CDAD，风湿病或类风湿性关节炎都与肠道微生物群的活性/组成的变化有关。因此很明显，应该避免或在发生后纠正生态失调。
[0005]当生态失调与病原体的存在相关时，摆脱健康有害微生物的明显策略是使用抗生素剂。然而，在过去几十年中广泛和不当使用广谱抗生素大大增加了抗生素抗性(Brandl等,2008)。此外，抗生素也不利影响的肠道微生物
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其中许多微生物具有重要的功能并带来健康益处
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因此恶化了生态失调的状况。因此，过去20年来，功能性食物研究大幅增加，尤其是益生元(prebiotic)和益生菌(probiotic)产品的开发。尽管益生元概念具有吸引力，因为它涉及已经适应宿主的固有肠道微生物的饮食调节(Van Loo等,1999)，但它主要以预防方式使用。对于治疗应用，严重破坏的肠道微生物组将从关键微生物物种的引入中受益更多，而不是提供对促进健康的物种有益的物质，所述物质在患病个体中较少或甚至不存在。一种可能的解决方案是引入可行的，促进健康的微生物，称为益生菌(Iannitti和
Palmieri,2010)。益生菌产品主要由1至数个具有特定功能的非相互连接的微生物菌株(主要是产生乳酸的细菌)构成。然而，益生菌菌株在上消化道的苛刻条件下的存活是具有挑战性的，并且与广泛的固有微生物组的竞争通常可以忽略不计。然而，近年来通过应用粪便微生物移植(fecal microbial transplants,FMT)，在受损的肠道生态系统中引入新物种的概念已经获得了动力(Khoruts等,2010)。这需要将粪便微生物浆液从健康供体转移到患病受体。这种形式的细菌疗法主要用于治疗抗生素耐药性感染，治愈率为90％或更高。FMT目前正在考虑用于治疗其他起源于胃肠道生态失调的其他病症(克罗恩病，肥胖症，肠易激综合征)。在单一益生菌菌株经常失败的情况下，FMT似乎能有效地发挥的作用。然而，粪便移植的特征性很差，伴随着传染病的传播风险，目前对其在非急性和危及生命的病症中的广泛适用性提出了质疑(De Vrieze 2013)。
[0006]2013年初，粪便微生物移植的替代方案随着科学论文(Petrof等,2013)和专利申请(WO2013037068
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胃肠系统疾病治疗方法)的出版而进入该领域，其中使用了微生物(基于其可培养性从个体分离的微生物)合成混合物作为治疗CDAD的治疗剂。这种产品还由一组已知的微生物构成，当考虑QPS标准时，这些微生物将消除粪便移植引起的疾病传播的担忧。然而，将微生物混合在一起并不能保证它们彼此相互作用并占据需要微生物网络化的功能性生态位。因此，不能保证产品稳定性，标准化和重要功能的性能。
[0007]在专利申请WO 2014145958A2(基于网络的微生物组合物和方法(Network
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based microbial compositions and methods))中，建议向需要有效量的治疗性细菌组合物的哺乳动物受试者施用多种分离的细菌或纯化的细菌制剂。多个分离的细菌或纯化的细菌制剂能够形成所谓的网络生态。基于基因组信息选择属于该制剂的细菌，并作为松散组装的菌株组提供给哺乳动物受试者。
[0008]在Becker等(2011)的出版物中描述了由8个不同菌株组成的群落：Anaerostipes caccae，多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)，长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)，Blautia producta，丁酸梭菌(Clostridium butyricum)，多枝梭菌(Clostridium ramosum)，大肠杆菌(Escherichia coli)，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。所述群落被称为SIHUMIx(Simplified Human Microbiota extended,扩展的简化人类微生物群)。在大鼠研究中测试了这种人工微生物群落，其中将SIHUMIx接种的大鼠与常规人类相关的和无菌的大鼠进行比较。作者声称所述群落在组成和功能方面代表了人类结肠相关的微生物群。微生物群落根据大鼠的年龄而进化，但随着时间的推移达到稳定的组成。
[0009]Van den Abbeele等(2013)提出了通过使用常规体外发酵罐产生聚糖降解群落的可能性，所述发酵罐可以接种相关的关键物种和交叉喂养的微生物的混合物。在接种和稳定化之后，可以获得并大规模生产这种用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物组合物，其中所述组合物被配制用于肠递送并且包含：经纯化的并以有效量存在的细菌物种的混合物，用于当在培养中体外生长48小时后通过气相色谱测量时，相比于等量的任何一种单独细菌物种的菌株产生的丁酸盐的测量结果，增加丁酸盐，其中所述细菌物种包括：植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)；Anaerostipes caccae；和普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)。2.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是以胶囊的形式。3.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含至少105个菌落形成单位的细菌。4.权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含105至10
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个菌落形成单位的细菌。5.权利要求1所述的组合物，其中所述植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)是菌株ZJ316，其中所述Anaerostipes caccae是菌株DSMZ 14662，或其中所述普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)是菌株DSMZ 17677。6.权利要求1所述的组合物，其进一步包含Butyricicoccus pullicaecorum，Roseburia inulinivorans，Akkermansia muciniphila，或Roseburia hominis。7.权利要求6所述的组合物，其中所述Butyricicoccus pullicaecorum是菌株LMG 24109，其中所述Roseburia inulinivorans是菌株DSMZ 16841，其中所述Akkermansia muciniphila是菌株DSMZ 22959，或其中所述Roseburia hominis是菌株DSMZ 16839。8.权利要求1所述的组合物，其进一步包含Butyricicoccus...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨姆，
申请(专利权)人：微生物资源管理健康有限公司，
类型：发明
国别省市：