苯基哌嗪喹唑啉类化合物用于制备P-gp抑制剂药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备P

【技术实现步骤摘要】
苯基哌嗪喹唑啉类化合物用于制备P
‑
gp抑制剂药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物用于制备P
‑
gp抑制剂药物及逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药时，又对其他多种结构及作用机制均不同的抗肿瘤药物产生了耐药性。在肿瘤耐药的多种机制中，P
‑
糖蛋白(P
‑
glyoprotein,P
‑
gp)介导的肿瘤多药耐药是一种重要机制。P
‑
gp是一种广谱转运蛋白，可转运广泛的治疗药物，包括抗癌药物(如长春花生物碱，蒽环霉素，表鬼臼毒素和紫杉烷类)，HIV
‑
蛋白酶抑制剂，镇痛药，抗组胺药，免疫抑制剂，强心苷，钙通道阻滞剂，钙调蛋白抑制剂，止吐药，抗蠕虫药，抗生素和类固醇等。P
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gp在肿瘤细胞中过度表达，使得P
‑
gp对细胞内的药物外排作用增强而导致肿瘤细胞产生抗肿瘤药物耐药性。P
‑
gp是导致肿瘤多药耐药的主要原因之一，也是研发抗肿瘤多药耐药以实现抗肿瘤药物增效增敏的重要靶点。
[0003]维拉帕米(Verapamil,VRP)是第一代P
‑
gp抑制剂，常用作P
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gp抑制研究中的阳性对照药，但它需要较高剂量才能达到良好的MDR效果，而其高剂量对人体产生较大的毒副作用而限制其临床应用。以PSC833为代表的第二代P
‑
gp抑制剂在临床阶段与抗肿瘤药物共同使用时易引发多种并发症，产生一些难以预测的不良后果而使得临床用药受限，例如，会与抗肿瘤药物对CYP3A4酶产生竞争作用，导致抗肿瘤药物的代谢受到抑制而产生严重的药代动力学问题，严重威胁患者健康，而限制其开发与应用。为了克服第二代P
‑
gp抑制剂的局限性，利用组合化学和结构
‑
活性关系发展了高特异性和低毒性的第三代P
‑
gp抑制剂，但因临床试验中出现了不良毒性及其与化疗药物发生相互作用而未能推向市场。因此，研究开发低毒高效的抑制P
‑
gp作用的肿瘤多药耐药逆转药物依然是抗肿瘤领域的研究重点。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备P
‑
gp抑制剂药物中的应用，其中，所述苯基哌嗪喹唑啉类化合物具有式
Ⅰ‑
式Ⅲ任一所示结构，
[0005][0006]其中，R选自取代或未取代、有杂原子或无杂原子的直链、支链或环状的多至10个
碳原子的烃基碳链，取代或未取代的单环芳基、杂芳基的任一种。
[0007]本专利技术的优选技术方案中，所述取代或未取代的单环芳基、杂芳基选自苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氟苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、间硝基苯磺酰基、苄基或间氯苄基中的任一种。
[0008]本专利技术优选的技术方案中，所述的苯基哌嗪喹唑啉类化合物选自QJJ
‑
1至QJJ
‑
28的任一结构，
[0009][0010][0011]本专利技术的优选技术方案中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、氨基酸盐、谷氨酸盐、精氨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐的任一种或其组合。
[0012]本专利技术优选的技术方案中，所述P
‑
gp抑制剂药物和抗肿瘤药物竞争性地结合P
‑
gp，抑制抗肿瘤药物排出，逆转肿瘤多药耐药。
[0013]本专利技术优选的技术方案中，所述P
‑
gp抑制剂药物与抗肿瘤药物同时给药或先后给药。
[0014]本专利技术优选的技术方案中，所述药物组合物含有苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[0015]本专利技术优选的技术方案中，所述药物组合物含有苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、抗肿瘤药物和药学上可接受的载体。
[0016]本专利技术优选的技术方案中，所述抗肿瘤药物选自长春碱类药物、蒽环类药物、紫杉醇类药物、喜树碱类药物、鬼臼毒素类药物、铂类抗癌药物中的任一种或其组合。
[0017]本专利技术优选的技术方案中，所述抗肿瘤药物选自长春碱或其药学上可接受的盐、长春新碱或其药学上可接受的盐、长春地辛或其药学上可接受的盐、长春瑞滨或其药学上可接受的盐、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素、去甲氧柔红霉素、氨柔比星、紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂、奥沙利铂中的任一种或其组合。
[0018]本专利技术优选的技术方案中，药物组合物中的苯基哌嗪喹唑啉类化合物与抗肿瘤药物的摩尔比为1:0.1
‑
10，优选为1:0.25
‑
5，更优选为1:0.5
‑
2。
[0019]本专利技术的优选技术方案中，药物组合物中的苯基哌嗪喹唑啉类化合物与阿霉素的摩尔比为1:0.1
‑
10，优选为1:0.25
‑
5，更优选为1:0.5
‑
2。
[0020]本专利技术的优选技术方案中，药物组合物中的QJJ1
‑
QJJ5、QJJ12的任一种与阿霉素
的摩尔比为1:0.1
‑
10，优选为1:0.25
‑
5，更优选为1:0.5
‑
2。
[0021]本专利技术的优选技术方案中，药物组合物中的药学上可接受载体的用量或其种类根据组合物中有效成分的理化性质和含量、制剂类型、制剂的溶出及生物利用度等因素而定。
[0022]本专利技术优选的技术方案中，所述药物或药物组合物的给药方式选自口服给药、注射给药、黏膜给药、皮肤给药中的任一种。
[0023]本专利技术优选的技术方案中，所述药物组合物对耐药肿瘤细胞的MDR逆转倍数≥50倍，优选≥150倍，更优选≥300倍。
[0024]本专利技术优选的技术方案中，所述肿瘤选自肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、白血病、黑色素癌中的任一种或其组合。
[0025]本专利技术优选的技术方案中，本专利技术的药物组合物可为本领域熟知的各种剂型，并可采用本领域常规的制剂技术制备得到。适合于本专利技术的制剂选自口服制剂、注射剂、外用制剂、吸入制剂的任一种。
[0026]本专利技术优选的技术方案中，所述的口服制剂选自口服液体制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、散剂、露剂、混悬液、丸剂、滴丸、合剂、糊剂、乳剂、茶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备P
‑
gp抑制剂药物或用于制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用，其中，所述苯基哌嗪喹唑啉类化合物具有式
Ⅰ‑
式Ⅲ任一所示结构，其中，R选自取代或未取代、有杂原子或无杂原子的直链、支链或环状的多至10个碳原子的烃基碳链，取代或未取代的单环芳基、杂芳基的任一种。2.如权利要求1所述的应用，所述取代或未取代的单环芳基、杂芳基选自苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氟苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、间硝基苯磺酰基、苄基或间氯苄基中的任一种。3.如权利要求1
‑
2任一项所述的应用，所述的苯基哌嗪喹唑啉类化合物选自QJJ
‑
1至QJJ
‑
28的任一结构，
4.如权利要求1
‑
3任一项所述的应用，所述P
‑
gp抑制剂药物和抗肿瘤药物竞争性地结合P
‑
gp，抑制抗肿瘤药物排出，逆转肿瘤多药耐药。5.如权利要求1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李沙，蒋杰，黎惠柔，梁支燕，祁健斌，王书胜，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：