四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供作为癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物和/或放射线治疗效果增强用药物组合物的有效成分有用的、具有PARG抑制作用的四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物。本发明专利技术的四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物为式(I)的化合物或其盐。(式中，L1为亚甲基等，L2为亚甲基等，R1为可具有取代基的芳香族杂环基等，R2为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基等，R3为1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物


[0001]本专利技术涉及作为药物组合物、例如癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物的有效成分有用的四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物。

技术介绍

[0002]细胞的DNA修复机制有助于基因稳定化及抑制肿瘤形成。癌细胞中经常会观察到负责DNA修复的抑癌基因、例如BRCA1、ATM、CHK2等的突变。例如，由于氧化应激而发生DNA的单链切断时，聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)促进聚ADP核糖基化反应(PARylation)，募集XRCC1等DNA修复蛋白。
[0003]已知PARP抑制剂在DNA修复机制具有突变的癌细胞中通过抑制PARylation而诱导细胞凋亡、显示出抗癌作用，近年来，在临床上还确认了作为抗癌剂及抗癌剂效果增强剂的有效性。
[0004]另一方面，作为特异性分解聚(ADP核糖)的酶的聚(ADP核糖)糖水解酶(PARG)通过与PARP联动地起作用，从而承担了DNA修复机制的一部分。另外，PARG抑制剂也被期待作为抗癌剂、抗癌剂效果增强剂来利用(专利文献1、专利文献2)。
[0005]另外，作为具有乙酰CoA羧化酶(ACC)抑制作用的化合物，已知有几种四氢噻吩并嘧啶化合物(专利文献3、专利文献4、专利文献5)。
[0006]现有技术文献
[0007]专利文献
[0008]专利文献1：国际公开第2018/237296号
[0009]专利文献2：国际公开第2016/092326号
[0010]专利文献3：国际公开第2017/075056号
[0011]专利文献4：国际公开第2017/147161号
[0012]专利文献5：国际公开第2018/171698号

技术实现思路

[0013]专利技术所要解决的问题
[0014]本专利技术提供作为癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物和/或放射线治疗效果增强用药物组合物的有效成分有用的、具有PARG抑制作用的四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物。
[0015]用于解决问题的方法
[0016]本专利技术包括下述方式。
[0017][1]式(I)的化合物或其盐。
[0018][0019](式中，
[0020]L1为C1‑4亚烷基；
[0021]L2为单键、C1‑4亚烷基、C2‑4亚烯基、C2‑4亚炔基或C1‑4亚烷基
‑
O
‑
；
[0022]R1为可具有取代基的芳香族杂环基或可具有取代基的非芳香族杂环基；
[0023]R2为
‑
H、氨基、可具有取代基的C3‑6环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基；
[0024]R3为可被选自由C1‑4烷基以及氰基组成的组中的一个以上基团取代的C3‑6环烷基、或者C1‑4烷基。)
[0025][2]根据[1]所述的化合物或其盐，其中，R1为可具有取代基的芳香族杂环基，R3为可被C1‑4烷基取代的C3‑6环烷基、或者C1‑4烷基。
[0026][3]根据[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中，R3为1
‑
甲基环丙基。
[0027][4]根据[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，L1为亚甲基。
[0028][5]根据[1]～[4]中任一项所述的化合物或其盐，其中，L2为亚甲基。
[0029][6]根据[1]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为1
‑
甲基吡唑
‑4‑
基或2
‑
甲基噻唑
‑5‑
基。
[0030][7]根据[6]所述的化合物或其盐，其中，R1为1
‑
甲基吡唑
‑4‑
基。
[0031][8]根据[1]～[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基。
[0032][9]1
‑
((2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
基)甲基)
‑3‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基环丙基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
磺酰胺或其盐、
[0033]1‑
((1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)甲基)
‑3‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基环丙基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
磺酰胺或其盐、
[0034]1,3
‑
双((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基环丙基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
磺酰胺或其盐、
[0035]1‑
((1H
‑
吲唑
‑6‑
基)甲基)
‑3‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基环丙基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
磺酰胺或其盐、
[0036]1‑
((咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑6‑
基)甲基)
‑3‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基环丙基)
‑
2,4
‑
二氧代
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其盐，式中，L1为C1‑4亚烷基；L2为单键、C1‑4亚烷基、C2‑4亚烯基、C2‑4亚炔基或C1‑4亚烷基
‑
O
‑
；R1为可具有取代基的芳香族杂环基或可具有取代基的非芳香族杂环基；R2为
‑
H、氨基、可具有取代基的C3‑6环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基；R3为可被选自由C1‑4烷基以及氰基组成的组中的一个以上基团取代的C3‑6环烷基、或者C1‑4烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为可具有取代基的芳香族杂环基，R3为可被C1‑4烷基取代的C3‑6环烷基、或者C1‑4烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R3为1
‑
甲基环丙基。4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，L1为亚甲基。5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，L2为亚甲基。6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为1
‑
甲基吡唑
‑4‑
基或2
‑
甲基噻唑
‑5‑
基。7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R1为1
‑
甲基吡唑
‑4‑
基。8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基。9.1
‑
((2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
基)甲基)
‑3‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基环丙基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
磺酰胺或其盐、1
‑
((1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)甲基)
‑3‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基环丙基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
磺酰胺或其盐、1,3
‑
双((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基环丙基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
磺酰胺或其盐、1
‑
((1H
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：高桥泰辅，清水乔史，寺田央，浦上武雄，威廉，
申请(专利权)人：某久拉斯株式会社，
类型：发明
国别省市：