一种硝苯地平冻干粉针的制备方法技术

本发明专利技术提供了硝苯地平冻干组合物及其制备方法，得到的制品有良好的溶解性和稳定性。适于用做安全、稳定的注射剂型。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含水不溶性硝苯地平的药物组合物，具体地说，是涉及含有硝苯地平的冷 冻干燥药物组合物及其制备方法。
技术介绍
硝苯地平(分子式为C17H18N202，分子量为346.34)，是二氢吡啶类钙通道拮抗剂，能选 择性作用于脑血管，具有扩张脑动脉、增加脑部血流量的作用，主要用于顽固性心绞痛、顽 固性高血压患者持续静滴，更适用于高血压合并有冠心病患者静滴。硝苯地平口服片剂的生物利用度为60-70%,存在首过效应，且代谢后迅速失活，药理作 用随之下降。因此，对于顽固性心绞痛患者，注射剂型比口服剂型存在不可替代的优势。硝苯地平的化学性质如下，为黄色结晶性粉末，无臭无味。溶于氯仿、丙酮，略溶于甲 醇、乙醇、乙醚，几乎不溶于水，遇光不稳定，熔点171.5~173.5。C。因此，对于注射剂剂型 来说，硝苯地平的水溶性差的问题一寬困扰着大家。对于注射剂型常用的助溶和稳定的方法 中，例如，输液中通常需要加入助溶剂(例如聚维酮等)，与硝苯地平形成络合物，来增加硝 苯地平的溶解度。但是，这些措施的效力是有限的。通常，输液中含有20。/。(V/V)以上的乙醇 作为溶剂，而小水针中的乙醇量则更大。如此大量的乙醇，在使用中对病人的刺激性和副作 用较大(例如，疼痛、脉管炎等)，并且与乙醇不相容的药物不能一并加入到同一个输液瓶中， 使用极其不便。另外，硝苯地平对光非常不稳定(在溶液状态下尤其明显)，市售注射液大多采用避光的包 装材料(例如，采用棕色包装瓶、瓶子外加套防光照的泡沫层)，这不但增加成本，而且使用 也不方便。通常，溶液中需要添加抗氧剂(例如亚硫酸氢钠)以增加溶液的稳定性。有研究表 明，含有硝苯地平的常规小水针在自然光照条件下放置约6分钟，其含量即下降约10%，说 明小水针对光照极其不稳定。因此，本领域非常需要将硝苯地平制成具有良好溶解性和稳定 性的制剂。冻干制剂可以很好的解决硝苯地平溶液剂的不稳定性，本专利技术中的良好的助溶手 段及制备工艺可以使产品复溶迅速澄清。
技术实现思路
采用冷冻干燥工艺进行粉针剂的制备，研究发现，常规冻干剂型虽可解决制荆的稳定性问题，但是产品中硝苯地平的溶解性能并未得到明显改善，还需加入其他附加剂，或表面活性剂，经冷冻干燥可制得稳定的冻干制 品，在使用时加入药用水性稀释剂，即可迅速重建成胶体分散体或溶液。本专利技术的一个目的是提供合有磷脂的硝苯地平冻干组合物。磷脂具有两亲性，使其特别 适于配制本专利技术水不溶性硝苯地平，这对于改善硝苯地平的溶性和体内作用时间是非常有益 的。采用本领域常规方法，例如薄膜法、反相蒸发法或冷冻干燥法，并对磷脂的用量加以调 整，可制得含有硝苯地平的脂质体或脂质复合物，优选为脂质复合物，然后再经冷冻干燥制 成稳定的粉末，所得冻干制品经适量药用水性稀释剂后可迅速重建成胶体分散体。本专利技术的另一个目的是提供含有环糊精的硝苯地平冻干组合物。难溶性药物硝苯地平经 环糊精包合物后，可显著改善其物化特性，例如将药物粉末化后可提高其稳定性，增加其 溶解性。其中的包合温度、分散力大小和搅拌速度等条件，可采用常规方法来设计选择。本专利技术的另一个目的是提供含有表面活性剂的硝苯地平冻干组合物。本专利技术通过使用表 面活性剂(例如吐温)增溶硝苯地平，促进了其快速溶解，同时又避免了的刺激性溶剂使用。 工艺中，优选为吐温-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或它们的混合体 系。可通过常规实验确定表面活性剂的用量，以确保重建后得到澄清的溶液。有利地，硝苯 地平与表面活性剂的重量比例约1: 30-1: 500，优选为l: 150-1: 300。任选地，本专利技术药物组合物中还可加入药用冷冻干燥赋形剂。优选地，所述赋形剂选自 甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖以及它们的混合物。优选为 甘露醇。硝苯地平与赋形剂的重量比为1: 100-1: 800，优选为l: 100-1: 300。以组合物的总重量计，活性物质硝苯地平的用量约为0.5mg-50mg，优选为2mg-10mg。 本领域技术人员可根据临床制剂的需求并口具体的生产设备，来调整冻干的周期。通常， 可将均匀的制剂置于IO至50ml的西林瓶中，预冻温度-2(TC至-60°C，优选为-3(TC至—40'C， 预冻时间2小时至8小时，优选为3-4小时。冻干温度一5'C至-30'C，优选为-20'C至-25'C, 冻干时间15小时至40小时，优选为20小时至25小时。再干燥温度为0'C-40'C，时间为10-15 小时。冻干组合物的最终水分含量一般低于5%，优选为1%至2%。本专利技术硝苯地平冻干组合物适于临床上应用。在使用前，可加入适量无菌药用水性稀释 剂(例如，注射用水、生理盐水、葡萄糖水和其他已知的水性载体)，重建成供肌肉注射或静 脉滴注(静脉内给药)用的胶体分散体或溶液制剂。具体实施例方式以下实施例旨在进一步说明本专利技术，并不对本专利技术的范围加以限制。取硝苯地平2mg,用2ml无水乙醇，搅拌至完全溶解，另取羟丙基-D-环糊精20mg，加7ml水溶解，搅拌下将硝苯地平溶液加入到羟丙基-D-环糊精的溶液中，制备成均匀的环糊精包合物。在旋转蒸发仪上进行减压干燥，挥去乙醇。在搅拌条件下，加入甘露醇300mg，溶液用事先经灭茵处理过的垂熔漏斗过滤，滤液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得浅黄色.淡黄色的硝苯地平粉针剂。经X谢线衍射法确认，实施例2制得的药物组合物为包合物形式。实施例3:制备含表面活性剂的粉针剂取硝苯地平2mg、 15mg吐温一 80、 0.2g聚乙二醇一 400、聚氧乙烯蓖麻油20mg和甘露醇0.3§，加水5ml，搅拌至完全溶解.用0,22um的微孔滤膜过滤，置无菌西林瓶中，得微黄色澄清溶液，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得浅黄色.淡黄色的硝苯地平粉针剂。按照上述方法生产的硝苯地平粉针以经典恒温阀预测本制剂的贮存期为2.4年；将西林瓶置于2000LX条件下光照射及室温留样放置两年，其药物含量、pH值、颜色等各项指标没有发现异常。动物实验结果表明；小鼠静脉注射LD50为4.6mg/kg，并能对抗垂体后叶素所致的小鼠心肌缺血。在0.1mg/kg时对心肌的保护率为100%， P<0.01; 0. 025mg/kg时可降低麻醉犬血压62%、总外周压力33.5%，增加冠脉流量51.9%、心输出量25.9%、心脏指数34.5%，对心率无明显影响。权利要求1、一种注射用冻干药物组合物，其中包括硝苯地平和选自磷脂、环糊精及其衍生物或表面活性剂的药用辅料，所述表面活性剂选自吐温-20、吐温-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆以及它们组成的混合体系，并且当药用辅料为磷脂时，所述组合物是脂质体或脂质复合物。2、 权利要求l所述的组合物，其制备的方法为，硝苯地平与药用辅料混合溶解，加入针用活性炭搅拌放置15-20分钟，过滤脱碳，定容，过滤除菌，灌装，冷冻干燥，轧盖得成品。3、 如权利要求l的组合物，其中磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、磷脂酸、二棕榈酸磷脂酰胆碱、氢磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸以及它们的混合物。4、 如权利要求1或3的组合物，其中硝苯地平与磷脂的重量比例l: 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用冻干药物组合物，其中包括硝苯地平和选自磷脂、环糊精及其衍生物或表面活性剂的药用辅料，所述表面活性剂选自吐温－２０、吐温－８０、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆以及它们组成的混合体系，并且当药用辅料为磷脂时，所述组合物是脂质体或脂质复合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：薛梅，司成桃，
申请(专利权)人：北京诚创康韵医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]