选择性p38α特异性MAPK抑制剂制造技术

本申请涉及具有内皮稳定化活性和抗炎活性的非催化底物选择性p38α特异性MAPK抑制剂及其使用方法。本申请提供了抑制p38αMAPK蛋白的化合物及使用其的方法，用于治疗或预防诸如癌症或炎性疾病的疾病。更具体地，但不排他地，涉及通过结合至在p38αMAPK的ED底物对接位点(ED substrate

【技术实现步骤摘要】
选择性p38
α
特异性MAPK抑制剂
[0001]本申请是申请日为2017年6月22日，申请号为201780051906.8，专利技术名称为“选择性p38α特异性MAPK抑制剂”的申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2016年6月23日提交的美国临时申请第62/353,856号以及2017年3月10日提交的美国临时申请第62/469,913号的优先权和权益。这些申请中的每个的内容通过引用以其整体并入本文。
专利

[0004]本专利技术大体上涉及作为p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)蛋白的抑制剂的化合物，并且更具体地，但不排他地，涉及通过结合至在p38αMAPK的ED底物对接位点(ED substrate
‑
docking site)附近的口袋(pocket)来抑制p38αMAPK蛋白的化合物，以及使用这样的化合物作为用于疾病的治疗的方法。
[0005]专利技术背景
[0006]p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)有助于许多疾病的发病机制，但是目前可获得的p38催化抑制剂(例如，SB203580)有效性差，并且可能由于针对非炎性p38同种型(例如，p38β)的活性和p38α依赖性反调节应答(counterregulatory response)的损失(例如，MSK1/2)而引起毒性。因此，本领域中需要新的治疗剂(therapeutic)和治疗方法，以便既解决p38αMAPK的选择性抑制又选择性地阻断某些p38αMAPK功能，以保持关键的反调节功能和自我平衡功能(homeostatic function)，同时应用于炎性疾病和肿瘤疾病的治疗。
[0007]专利技术概述
[0008]在一个实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，所述药物组合物包含用于治疗或预防通过抑制在需要其的患者中的某些p38αMAPK活性被缓解的疾病的治疗有效量的p38αMAPK抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及生理学上相容的载体介质(medium)，其中p38αMAPK抑制剂是能够结合至在p38αMAPK的ED底物对接位点附近的口袋的化合物。在一个实施方案中，结合口袋(binding pocket)至少由p38αMAPK中的残基R49、H107、L108和K165定义。在一个实施方案中，结合口袋由p38αMAPK中的残基R49、H107、L108、M109、G110、A157、V158、E163、L164和K165定义。
[0009]在一些实施方案中，p38αMAPK抑制剂是式1或式2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药：
[0010][0011]其中在式1和式2中，Q是
‑
CH
‑
或N；R1、R2、R3和R4中的每个独立地是氢或任选地被取代的烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；R5是
‑
SO2‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
O
‑
或
‑
N(CH3)
‑
；R
10
和R
10
’
中的每个独立地是
‑
OH、
‑
NH2或
‑
SH；L1是
‑
CH2‑
、
‑
C(CH3)2‑
或
‑
C(CH2CH2)
‑
；L2和L3中的每个独立地是
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
；L4、L5和L5’
中的每个独立地是
‑
NHCO
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
SO2NH
‑
、
‑
NHSO2‑
或
‑
CH＝CH
‑
；L6和L6’
中的每个独立地是任选地被取代的C1‑
C6烷基链；并且Ar1是任选地被取代的芳基环或杂芳基环。在一些实施方案中，Ar1是六元环。
[0012]在一些实施方案中，p38αMAPK抑制剂是式11、式12、式13或式14的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药：
[0013][0014]其中在式11、式12、式13和式14中，Q是
‑
CH
‑
或N；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9中的每个独立地是氢或任选地被取代的烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；R5是
‑
SO2‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
O
‑
或
‑
N(CH3)
‑
；L1是
‑
CH2‑
、
‑
C(CH3)2‑
或
‑
C(CH2CH2)
‑
；L2和L3中的每个独立地是
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
；L4是
‑
NHCO
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
SO2NH
‑
、
‑
NHSO2‑
或
‑
CH＝CH
‑
；Ar1是任选地被取代的芳基环或杂芳基环；并且X是卤素。在一些实施方案中，Ar1是六元环。
[0015]在一些实施方案中，p38αMAPK抑制剂是如表1中定义的式1001至式1256中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药：
[0016][0017]式1001至式1256
[0018]在一些实施方案中，p38αMAPK抑制剂是式UM101的化合物，或式UM60的化合物：
[0019][0020]在一个实施方案中，p38αMAPK抑制剂是p38αMAPK选择性抑制剂。在一些实施方案中，疾病是癌症或炎性疾病。在其他实施方案中，疾病是类风湿性关节炎、心血管疾病、多发性硬化症、炎性肠病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或急性肺损伤(ALI)。在一些实施方案中，癌症可以是听神经瘤、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、脊索瘤、绒毛膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、胚胎癌、内皮癌、室管膜瘤、上皮癌、食管癌、尤因氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、多形性成胶质细胞瘤、胶质瘤、头颈癌、成血管细胞瘤、肝癌、肾癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、髓本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物的用途，其中所述式为：其中，R3R4R5R9L1L4HH
‑
O
‑
H
‑
CH2‑‑
NHCO
‑
HH
‑
O
‑
H
‑
C(CH2CH2)
‑‑
NHCO
‑
HH
‑
N(CH3)
‑
H
‑
CH2‑‑
NHCO
‑
HH
‑
N(CH3)
‑
H
‑
C(CH2CH2)
‑‑
NHCO
‑
。2.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自由以下组成的组的疾病的药物的用途：类风湿性关节炎、心血管疾病、多发性硬化症、炎性肠病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)，其中所述式为：其中，其中，3.一种药物组合物在制备用于治疗炎性疾病的药物的用途，所述药物组合物包含具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，以及生理学上相容的载体介质，其中所述式为：
其中，R3R4R5R9L1L4HH
‑
O
‑
H
‑
CH2‑‑
NHCO
‑
HH
‑
O
‑
H
‑
C(CH2CH2)
‑‑
NHCO
‑
HH
‑
N(CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：美利坚合众国，由退役军人事务部总法律顾问办公室PSGIV零二四代表的退役军人事务部代表，
类型：发明
国别省市：