具有协同降压作用的氨氯地平烟酸盐及其与他汀类药物的治疗组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种能够提高氨氯地平降血压效果的公共盐氨氯地平烟酸盐的应用，其可单独应用，也可与他汀类降脂药物或其可药用盐合用，及制备方法。上述组合物可被用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化，和／或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者（包括人类），改善现有同类药物药理效能。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种能够提高氨氯地平降血压效果的公共盐氨氯地平烟酸盐的应用， 以及包含该新型公共盐的组合物，包括1)氨氯地平烟酸盐；2)他汀类降脂药物或其可药 用盐的药物组合物的应用，及制备方法。上述组合物可被用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬 化，和/或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)，改 善现有同类药物药理效能。
技术介绍
氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4，572，909，该文在此引作参 考，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4，879，303，该文在此引作参考，公 开了氨氯地平磺酸盐(也称作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸盐目前以“Norvasc”商品名 出售。氨氯地平磺酸盐和氨氯地平及其它可药用酸加成盐可用作抗高血压药和抗局部缺血 药。中国专利申请00，124，812公开了烟酸氨氯地平，该文在此引作参考。烟酸又名维生素B3，为具有C5H4NCO2H分子式的有机化合物。烟酸为吡啶的衍生 物，是无色的可溶于水的固体，特征在于在吡啶3位具有一个羧酸。烟酸在体内转变为烟酰 胺，两者具有相同的维生素功能。烟酸为NADK、NAD及NADP的前体，后者在活细胞中起基本 的代谢作用，DNA修复及在肾上腺产生留体激素。烟酸物理化学性质稳定，在酸、碱、氧、光 或加热条件下不易破坏。苯磺酸氨氯地平当前的商品名为络活喜。中国专利申请00，124，812公开了氨氯 地平烟酸盐(也称作烟酸氨氯地平)，该文在此弓I作参考。烟酸氨氯地平与烟酸一样具有优 异的的稳定性。与苯磺酸氨氯地平相比，烟酸氨氯地平具有改善的光稳定性及热稳定性，以 及更优的物理化学性质，如溶解度。他汀类药物是预防高胆固醇血症及相关疾病的突破，高胆固醇血症据认为是动脉 粥样硬化的主要风险因素之一，常引起心血管、脑血管及周围血管疾病。他汀类抑制胆固醇 的体内合成，引起血中胆固醇的水平减低，据信降低动脉粥样硬化及其继发疾病的风险。他 汀类调脂药是近年全球最为热销的类别，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀都进入单品种销 售额领先前20位排名表，特别是阿托伐他汀在全球每年已有6000万以上的患者在服用，阿 托伐他汀钙(立普妥)2006年更是高达129亿美元，是世界上最畅销的药物。有证据表明，钙通道阻断剂与降脂药(例如，HMGCOA还原酶抑制剂)，特别是 普伐他汀联合协同治疗的证据(Jukema et al.，Circulation，1995 (Suppl. 1)，1-197)。 W09911259，其在此引入作为参考，公开了氨氯地平或其可药用酸盐与阿托伐他汀或其可药 用盐的药物联用，包括联用药物的药盒及使用其治疗罹患心绞痛，动脉粥样硬化，合并性 高血压和高脂血症的患者和治疗主要症状是心脏，危险症状的患者(包括人类)。此外， W003011283，其在此引入作为参考，公开了包括两种组分的组合物a) —种组分包含阿托 伐他汀钙或其可药用盐及载体的颗粒；b)另一组分包含氨氯地平或或其可药用盐及载体3的颗粒，其中两种组分结合形成所述的最终固体制剂组合物，以及组合物的制备方法，包含 这些组合物的药盒及治疗心绞痛，动脉粥样硬化，合并性高血压和高脂血症的患者和/或 高胆固醇血症及心脏危险症状的患者(包括人类)的方法。苯磺酸氨氯地平(Norvasc， Pfizer公司)和阿托伐他汀钙(Lipitor，Pfizer公司)联用治疗是第一个双重疗效的复 方，同时治疗高血压和/或心绞痛及血脂疾病，每天给药一次，具有多种剂量组合供选择。 氨氯地平/阿托伐他汀保持了其母药的安全性及效果，然而简化了这些疾病的治疗方案， 可视为多效药(Polypill)的初级版。
技术实现思路
专利技术人通过深入药理研究，发现了氨氯地平烟酸公共盐降血压的效能高于现有的 氨氯地平盐，进而发现，与该公共盐组成的降压降脂复方的降压效能优于相应的原研复方。因而，本专利技术的第一方面提供了氨氯地平烟酸公共盐在制备具有更佳降压效果的 药物中的应用。本专利技术的第二方面提供了氨氯地平烟酸公共盐在制备具有更佳降压、降脂效果的 药物中的应用。所述的降脂药物指他汀类化合物，优选洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他 汀、匹伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可药用盐，特别优选阿托伐他汀及其钙盐、氟伐 他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀。本专利技术的第三方面涉及制备上述降压降脂组合物的方法，包括1、碱化试剂法制备组合物，包括他汀类化合物或其盐颗粒化最后的配制。2、包合法制备组合物，包括包合物的制备最后的配置。3、微囊化法制备组合物，包括微囊的制备最后的配置。此处所述的组合物可自身施用于患者，或其与其它活性成分，或合适的载体或赋 形剂混合成药学组合物中用于联合治疗。本申请的化合物的制剂和施用的技术可见于 “Remington' s pharmaceuticals, Mack Publishing Co.，Easton，PA，18th edition，1990。合适的施用途径可包括口服、直肠、跨粘膜或肠内施用，或者，可以局部而不是全 身的方式施用化合物，例如，以储库型或缓释制剂的形式。此外，可以目标药物递送系统施 用药物，例如，以组织特异性抗体包被的脂质体形式。器官将以脂质体作为目标并进行选择 性吸收。可以已知的方式生产本专利技术的药学组合物，例如，通过传统的混合、溶解、制粒、成 锭、研磨、乳化、包囊或压片方法。因此，根据本专利技术使用的药学组合物可以传统的方式制成，该方式使用一或多种 生理学上可接受的载体，这些载体包括便于将活性化合物加工成制剂的可药用赋形剂和辅料。合适的制剂依赖于选择的施用途径。可使用本领域任何合适的熟知技术、载体和赋形 剂，如上述Remington' s药学中所述的。对于口服施用，可通过将活性化合物与本领域熟知的可药用载体组合容易地制成 组合物。这些载体能将本专利技术化合物制成片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、 膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等，用于患者口服使用。口服使用的药学制剂可通过将一或多 种固体赋形剂与本专利技术药学组合物混合获得，任选在需要时加入合适的辅料后将产生的混 合物磨碎，并处理颗粒的混合物得片剂或锭剂核。为此目的，可用浓缩的糖溶液，其可任选 包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛及合适的 有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入片剂或锭剂包衣中以识别或定性不同活性化 合物剂量的组合。可口服使用的药学制剂包括由明胶制成的插接式胶囊和由明胶制成的密封软胶 囊以及增塑剂，如甘油或山梨醇。插接式胶囊可包含活性成分，该成分与充填剂，如乳糖，粘 合剂，如淀粉和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂混合。在软胶囊中，可将活 性化合物溶解或悬浮于合适的流体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入 稳定剂。口服施用的所有制剂应为适于口服施用的剂型。对于口腔施用，组合物可采用以传统方式制成的片剂或锭剂形式。化合物还可制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含传统的栓剂基 质，如可可油或其它甘油酯。除前述制剂外，化合物还可制成储库型制剂。这些长效制剂可通过植入，例如，皮 下或肌内。因此，例如，化合物可以合适的聚合或疏水材料(例如，合适油中的乳剂)或本文档来自技高网...

【技术保护点】
氨氯地平烟酸公共盐在制备具有更佳降压效果的药物中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：付俊昌，王海勇，
申请(专利权)人：北京瑞康医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]