一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用，其通式如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，上述化合物能够选择性地抑制YTHDF2进而扩增造血干细胞，具有毒性低、安全性好、治疗效果好等优点，可用于制备扩增造血干细胞药物。增造血干细胞药物。增造血干细胞药物。增造血干细胞药物。

【技术实现步骤摘要】
一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。

技术介绍

[0002]造血干细胞移植（HSCT）在临床上被广泛用于治疗多种恶性血液肿瘤、遗传代谢性疾病、自身免疫性疾病、镰刀状细胞贫血、严重的联合免疫缺陷（SCID）等严重疾病。到目前为止，尽管有很多有效的药物改善一些血液系统疾病，但对于一些恶性血液系统肿瘤，造血干细胞移植是最有效的和唯一可以根除疾病的疗法。造血干细胞的来源主要有四种：骨髓、外周动员血、脐带血和胎盘血。骨髓血和外周动员血是传统的和最常见的造血干细胞移植来源。不幸的是，由于缺乏人类白细胞抗原（HLA）匹配的供体，约30%的患者将没有HLA匹配的供体。此外，对于接受了不匹配的非血缘骨髓供体的患者，移植排异反应（GVHD）仍然移植相关死亡的首要因素。
[0003]近年来，脐带血由于HSC含量比例高、容易获得、病毒传播风险低、耐受部分HLA错配等诸多显著的优点，其应用发展迅速，成为越来越有吸引力的造血干细胞移植来源。更重要的是，脐带血移植的慢性GVHD发生率低，而慢性GVHD会威胁患者的长期生存率。然而，单份脐带血中造血干细胞的绝对数量较少，不能满足成人患者的用量需求，导致脐带血只能应用于儿童。单份脐带血中造血干细胞的数量少直接导致移植缓慢，具体表现为较长时间的中性粒细胞和血小板恢复，增加感染、移植失败和复发的风险。近年来，采用两份脐带血提高了干细胞输注量，但移植效果与单份脐带血相似，而伴随着更高的GVHD发生风险。为了获得足够的HSC数量，造血干细胞的体外扩增是一种很有前景的治疗手段，目前已有多种小分子扩增的脐带血正在临床实验中。
[0004]N6
‑
甲基腺苷（m6A）是真核生物中信使RNA（mRNA）上最丰富的一种表观遗传修饰。作为一种转录后修饰方式，m6A修饰与胚胎时期造血干细胞的形成、分化以及白血病发生等生物进程密切相关。m6A修饰通过RNA甲基化酶（Writer）METTL3/METTL14，去甲基化酶（Eraser）FTO和ALKBH5，以及识别蛋白（Reader）YTH结构域蛋白家族（YTHDF1/2/3和YTHDC1/2蛋白）调控mRNA的剪接、翻译、转运和稳定性。YTHDF2是最早发现的一种m6A识别蛋白，它通过蛋白结构上的保守芳香疏水口袋识别m6A标记的mRNA，并随后通过招募CCR4
‑
NOT脱腺苷酶复合体调控RNA的降解。最近的研究揭示小鼠条件性敲除YTHDF2后，体内造血干细胞的数量会增加，并且它们的功能是正常的，无异常谱系分化和白血病倾向。更重要的是，在人脐带血造血干细胞中敲除YTDHF2后，HSC的数量升高了10倍，功能性造血干细胞的数量升高了8倍。移植YTDHF2敲低的HSC可以重建免疫缺陷小鼠的造血系统，并且二次移植仍可以稳定地在免疫缺陷小鼠中发挥正常造血功能，不会导致恶性血液肿瘤发生。机制研究显示YTHDF2缺失后增加了m6A修饰的mRNA的稳定性，而这些mRNA可以编码对造血干细胞自我更新具有关键调控作用的转录因子如Tal1，最终扩增造血干细胞。此外，来自爱丁堡大学的研究人员的证实YTHDF2对正常造血干细胞功能是非必需的，但对于白血病干细胞的生存是必需的。这些研究表明YTHDF2对体外扩增造血干细胞是一个有效、安全的靶点，而目前尚未有
小分子抑制剂报道。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：为了解决脐带血中造血干细胞含量不足的问题，本专利技术利用YTHDF2缺失可以扩增造血干细胞的生物学功能，提供了一种苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐抑制造血干细胞中的YTHDF2，从而扩增造血干细胞。本专利技术还提供了该化合物的具体制备方法和应用于扩增造血干细胞的药物，有望为临床治疗提供候选化合物。
[0006]技术方案：为解决上述问题，本专利技术提供了一种苯并咪唑类化合物，如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：；其中，R1选自以下基团：。
[0007]其中，本申请所述的化合物I
‑
1至I
‑
5的结构式如下所示：
。
[0008]进一步地，上述药学上可接受的盐为通式（I）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸或有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸或磷酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸、酒石酸或甲磺酸。
[0009]进一步地，本专利技术中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。
[0010]本专利技术还提供了通式（I）化合物的制备方法。
[0011]本专利技术还提供了一种药用组合物，包含上述通式（I）化合物或其药学上可接受的盐或其异构体以及药学上可接受的载体。
[0012]药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。
[0013]本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备YTHDF2靶点抑制剂药物中的应用。
[0014]本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于扩增造血干细胞的药物中的应用。
[0015]本专利技术所述的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐，具有YTHDF2靶点抑制活性，对扩增造血干细胞具有治疗效果。
[0016]有益效果：本专利技术和现有技术相比，具有如下显著性特点：本专利技术首次提供了一种新的通式（I）所示的化合物，能够选择性地抑制YTHDF2进而扩增造血干细胞，具有毒性低、安全性好、治疗效果好等优点，可用于制备扩增造血干细胞药物。
附图说明
[0017]图1为本专利技术化合物在体外对造血干细胞的扩增效果：图1中A为本专利技术化合物体外处理小鼠骨髓单个核细胞14天后，流式细胞术检测小鼠LSK造血干细胞频率；图1中B为本专利技术化合物体外处理小鼠骨髓单个核细胞14天后，流式细胞术检测小鼠LSK造血干细胞绝对数量；图1中C为本专利技术化合物体外处理小鼠骨髓单个核细胞14天后，流式细胞术检测小鼠CD48
–
CD150
+
造血干细胞频率；图1中D为本专利技术化合物体外处理小鼠骨髓单个核细胞14天后，流式细胞术检测小鼠CD48
–
CD150
+
造血干细胞绝对数量；图2为化合物I
‑
5处理造血干细胞后，小鼠细胞、髓系细胞或B细胞在体内移植效果：图2中A为DMSO和化合物I
‑
5体外处理CD45.2小鼠造血干细胞后，移植入受到致死辐射的CD45.1受体小鼠体内，流式细胞术检测CD45.2小鼠细胞在CD45.1受体小鼠体内的比例；图2中B为DMSO和化合物I
‑
5体外处理CD45.2小鼠造血干细胞后，移植入受到致死辐射的CD45.1受体小鼠体内，流式细胞术检测CD45.2小鼠髓系细胞在CD45.1受体小鼠体内的比例；图2中C为DMSO和化合物I
‑
5体外处理CD45.2小鼠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：，其中，R1选自以下基团：。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物如下所示：所示：。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为通式（I）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸或有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸或磷酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸或甲磺酸。4.一种权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：当所述化合物选自I
‑
3时，所述化合物的合成包括以下步骤：；化...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，钱鹏旭，李嘉兴，钱心玥，肖易倍，刘子文，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：