含有坦索罗辛的直肠给药组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含有坦索罗辛的直肠给药组合物，包含有效量的坦索罗辛或其药学上可接受的盐或其衍生物、增溶剂及吸收促进剂，其中所述有效量的坦索罗辛或其药学上可接受的盐或其衍生物以对等物盐酸坦索罗辛计，相当于盐酸坦索罗辛的含量为０．０２５ｍｇ～１．６ｍｇ，每单位制剂重０．８～４克；本发明专利技术的含有坦索罗辛的直肠给药组合物，可以克服口服给药、注射剂全身给药疗效差、毒副作用大，和局部注射给药副作用大、病人依从性差的缺点，并且能提高药物作用的持续时间，为医护人员和患者提供更好的治疗手段；生产工艺简单，适合工业化批量生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种含有坦索罗辛的药物组合物及其在 制备治疗排尿障碍，尤其是由前列腺增生引起的排尿障碍药物中的应用。
技术介绍
坦索罗辛(坦洛新，Tamsulosin)是α la-受体阻滞剂，由日本山之内制 药公司开发。坦索罗辛的分子式为C2tlH28N2O5S,分子量为444. 965，化学名称为 (R)-5-{2--2-甲基乙基}-2_甲氧基苯磺酰胺 ((R) -5-{2--2-methylethyl)-2-methoxybenzene S ulfonamide)。坦索罗辛的化合物与其药学上允许的盐最早在日本专利公报特开昭 56-110665号被公开。坦索罗辛的结构式如下 坦索罗辛或其药学上可接受的盐的药理作用为高选择性α ！肾上腺能受体拮抗 剂，对CIla受体作用最强，对α ld受体作用次之，对CIlb受体作用最弱。因此，对存在的CI1 受体主要为α la受体的尿道、膀胱颈部、前列腺及其周边平滑肌组织具有高选择性的作用， 使平滑肌松弛、尿道压迫降低，降低尿道内压曲线的前列腺部压力、对节律性膀胱收缩和膀 胱内压曲线无明显影响，此外可通过阻断这些组织中的α ld受体来缓解尿频、尿急等储尿 期症状，综合改善排尿障碍。对主要分布于血管壁的α lb作用最弱，其抑制尿道内压力上升 的能力是抑制血管舒张压力上升能力的13倍，极少导致体位性低血压等其他α ！受体拮抗 剂所常见的心血管副反应。导致排尿障碍的疾病被大致分为3类1)尿道器质性闭塞包括以良性前列腺增生(Benign prostatic hypertrophy, BPH)为首的尿道狭窄、尿道结石和肿瘤等。器质性障碍虽然能够通过泌尿系统外科手术治 愈闭塞，但由于存在手术的危险性和术后后遗症等，所以患者还是希望采取药物疗法。坦索罗辛等α肾上腺素受体阻断剂能够阻断增加的前列腺α工受体，使尿道内压 下降，因具备较高有效性而得到广泛应用。口服的坦索罗辛缓释胶囊也已经在国内上市。2)排尿神经支配异常其导致的排尿障碍是指被总称为神经性膀胱的因控制尿道 运动的交感神经和控制膀胱运动的副交感神经等的失调而出现的排尿异常，男性女性都会 发生这种障碍。会导致神经性膀胱的主要疾病包括脑血管障碍、帕金森病和脑肿瘤等脑障 碍，脊髓或脊柱损伤、后纵韧带骨化症、HAM脊髓栓系综合征等脊髓障碍，糖尿病、骨盆腔内手术、腰部椎管狭窄症等外周神经障碍，其它多发性硬化症和脊髓小脑变性症(标准泌尿 器科学，第5版，1998年发行)。作为其治疗药物，中国专利CN1211081C披露了坦索罗辛在制备神经原性膀胱伴 有的排尿障碍治疗剂上的应用，但仅限于口服制剂和注射剂。3)下尿路综合征(low urinary tract syndrome, LUTS)是除了尿道的器质性闭 塞、排尿神经支配异常之外新分出的第三类排尿障碍病症。LUTS在人群中有较高的发生率 5%的儿童有夜间遗尿，15%的女性和7%的男性成年人患控尿功能障碍疾病，在70岁以上 的老年男性中约20%的人患有排尿障碍。引发这种排尿障碍的疾病包括(慢性)前列腺炎、 前列腺疼痛、排尿困难症、膀胱颈硬化症、膀胱颈闭塞症、尿道综合征、逼尿肌_括约肌协同 障碍、膀胱不稳定、慢性膀胱炎、Hinman综合征、福勒综合征、心理性排尿障碍、药物性排尿 障碍、因年龄关系而引起的排尿障碍等，也包括女性的排尿障碍。作为其治疗药物，中国专利CN1192769C披露了坦索罗辛在下部尿路症治疗用医 药组合物上的应用，但仅限于口服制剂或注射剂。目前，成人口服盐酸坦索罗辛的剂量为0. 1 0. Smg/日，最好为0. 2 0. 4mg/ 日，给药方式仅限于注射或口服，但它们都具有一定的局限对于注射给药来说，如果药物 进入体循环，输送到尿道、膀胱、前列腺及其周边组织的药量有限，导致分布在这些靶器官/ 组织的药物浓度低、疗效差；如果是局部注射给药(如前列腺内注射药物、经输精管推注药 物)更是给病人带来痛苦，还会出现血尿、血精、前列腺脓肿、排尿困难、疼痛等不良后果； 对于口服给药来说，药物要经过消化道尤其是吸收后经过肝脏代谢，所以不可避免会存在 生物利用度、毒副作用的问题，另外药物吸收进入体循环后也会面临注射给药进入体循环 时相同的问题。总之，无论是注射还是口服的全身给药，对某些靶器官/组织(如前列腺)的疗效 均难以保障。一是因为在靶器官/组织的药物浓度低；二是因为主要靶器官前列腺体由一 层致密且坚韧的被膜包裹，被膜由坚韧的结缔组织和平滑肌组成，其外还有一层前列腺筋 膜。腺泡之间的间质由结缔组织和平滑肌组成并与被膜相连，药物先要通过被膜和腺泡之 间的间质，然后通过跨膜转运进入腺泡。由于这层磷脂膜(血-前列腺屏障)的存在，致使 大多数药物很难渗透到前列腺液和组织中；又由于前列腺血液灌注本就相对较差，若前列 腺体增生或发生炎症后其分泌物引流不畅则体液循环更差。因此，单纯的全身给药难以达 到理想的治疗效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种含有坦索罗辛的药物组合物。 该组合物可通过直肠给药，快速、容易地进入靶器官/组织，尤其是前列腺，具有较高的生 物利用度。本专利技术还提供上述含有坦索罗辛的药用组合物在制备治疗的药物中的应用。根据本专利技术的一方面，提供一种通过直肠给药的含坦索罗辛的药物组合物，其包 含有效量的坦索罗辛或其药学上可接受的盐或其衍生物、增溶剂及吸收促进剂，其中所述 有效量的坦索罗辛或其药学上可接受的盐或其衍生物以对等物盐酸坦索罗辛计，相当于盐 酸坦索罗辛的含量为0. 025mg 1. 6mg,每单位制剂重0. 8 4克。在药物组合物中，作为药效成分的坦索罗辛可以为坦索罗辛、坦索罗辛衍生物 (包括其活性代谢产物、坦索罗辛药用前体)，或其药学上可接受的盐，包括坦索罗辛、坦索 罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用前体的可药用盐中的一种；所述可药用盐包括药学上可 接受的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等，优选使用坦索罗辛盐酸盐。在直肠给药的药物组合物中，药效成分到达靶器官/组织发挥作用需经过如下过 程从制剂中释放一一透过直肠粘膜一一扩散或通过直肠下静脉和直肠淋巴输送到靶器 官/组织周围一一透过生物膜进入靶器官/组织，其中药物从制剂中释放、扩散到靶器官/ 组织周围都需要药物在直肠内液体、体液中有较好的溶解度，药物透过直肠粘膜、透过生物 膜进入靶器官/组织都需要药物有较好的透过生物膜的能力；然而，坦索罗辛难溶于水、其 盐酸盐略溶于水，而且某些器官，例如前列腺，由致密且坚韧的被膜包裹致使药物很难渗透 到前列腺液和组织中。所以，为促进坦索罗辛从制剂中释放进入直肠液、透过直肠粘膜、透 过生物膜进入靶器官/组织，在制剂处方中加入增溶剂和/或吸收促进剂。本专利技术的“增溶剂”，是指可以促进坦索罗辛在体内溶解的物质，不仅包括常规使 用的增溶剂，还包括与增溶剂具有相似作用的助溶剂和潜溶剂，其可以为选自聚乙二醇甘 油酯(PGG，如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯)、 聚甘油油酸酯、聚乙二醇660-12羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油缩合物、蔗糖酯、 十二烷基硫酸钠、吐温(Tween)、司盘(Span)、苄泽(Brij)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有坦索罗辛的直肠给药组合物，包含有效量的坦索罗辛或其药学上可接受的盐或其衍生物、增溶剂和／或吸收促进剂，其中所述有效量的坦索罗辛或其药学上可接受的盐或其衍生物以对等物盐酸坦索罗辛计，相当于盐酸坦索罗辛的含量为０．０２５ｍｇ～１．６ｍｇ，每单位制剂重０．８～４克；所述增溶剂选自聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯、聚乙二醇６６０－１２羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯（氢化）蓖麻油缩合物、蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、苄泽、卖泽、二乙二醇单乙基醚、中链甘油三酯，聚维酮、Ｎ－甲基－２－吡咯烷酮、环糊精、尿素、多羟基烃、多羧基酸及其盐中的一种或多种；所述吸收促进剂选自聚乙二醇甘油酯、ＥＤＴＡ及其盐、柠檬酸及其盐、胆酸及其盐、（亚）油酸及其盐、水杨酸及其盐、双氯芬酸、磷脂、乙酰胺、亚麻酸、Ｎ－酰基胶原肽、氮酮、薄荷脑中的一种或多种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张立英，陈凤仪，
申请(专利权)人：张立英，广州市辰欣医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]