一种哈西奈德中间体的制备方法技术

本发明专利技术适用于化学药物合成技术领域，提供了一种哈西奈德中间体的制备方法，包括以下步骤：将醋酸阿奈可他在有机溶剂中，加入醋酸，在对甲苯磺酸和三氟乙酸酐的共同催化下反应，用氨水调节pH值，经过分液、水洗、减压浓缩、打浆、过滤、干燥得D

【技术实现步骤摘要】
一种哈西奈德中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成
，尤其涉及一种哈西奈德中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]哈西奈德(Halcinonide)化学名为：16α,17
‑
[(1
‑
甲基亚乙基)双(氧)]‑
11β
‑
羟基
‑
21
‑
氯
‑9‑
氟孕甾
‑4‑
烯
‑
3,20
‑
二酮，为人工合成的强效糖皮质激素，具有局部抗炎作用强，而不易引起全身性的副作用等特点，主要用于银屑病和湿疹性皮炎疗效显著，哈西奈德中间体D
‑
5是制作哈西奈德的原料，其化学结构式为：
[0003][0004]现有技术中哈西奈德的合成路线，以氢化可的松
‑
21
‑
甲磺酸酯为起始物料，经过11,17位双硝酸酯化、消除氯代、双羟化、缩酮、溴羟、环氧、氟化氢开环七步反应制备，然而该工艺原料不易获得，且在制备关键中间体D
‑
5时需要用到硝化步骤，工业操作不安全，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0005]本专利技术实施例的目的在于提供一种哈西奈德中间体的制备方法，旨在解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0006]本专利技术实施例是这样实现的，一种哈西奈德中间体的制备方法，反应路线如下：
[0007][0008]其制备方法包括以下步骤：
[0009]乙酰化：将醋酸阿奈可他在有机溶剂中，加入醋酸，在对甲苯磺酸和三氟乙酸酐的共同催化下反应，反应结束后用氨水调节pH值至6～8，再经过分液、水洗、减压浓缩得固体，再用水打浆，过滤、干燥得D
‑
1；
[0010]脱氢：将D
‑
1加至二甲基亚砜中，氮气保护下，在乙酸钾的催化下反应，反应完毕后，降温，将反应液倒入水中，析出固体，过滤、干燥得淡黄色固体D
‑
2；
[0011]水解：将D
‑
2在醇类或THF的反应溶剂中，在0～40℃的反应温度下，加入1.0～1.5eq氢氧化钠或氢氧化锂的水溶液，水解反应解得到D
‑
3；
[0012]磺化：在0～40℃的反应温度下，D
‑
3在非质子性溶剂中，在碱性条件下，与酰氯反应得到D
‑
4；
[0013]氯代：在80～130℃的反应温度下，将D
‑
4加到DMF中，氮气保护下，与2.0～10.0eq的氯化锂反应2～6h得到D
‑
5。
[0014]优选地，乙酰化步骤中，所述有机溶剂为卤代烷，所述反应的温度为10～40℃，所述反应的时间为3～9h。
[0015]优选地，脱氢步骤中，所述反应的温度为60～120℃，所述反应的时间为3～8h。
[0016]优选地，水解的步骤中，所述反应溶剂为甲醇，所述反应温度为10～20℃，所述氢氧化钠或氢氧化锂的水溶液的当量为1.0eq。
[0017]优选地，磺化步骤中，所述非质子性溶剂为DCM或氯仿，所述碱性条件中碱为三乙胺或吡啶，所述酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
[0018]优选地，磺化步骤中，所述反应温度为0～10℃。
[0019]优选地，所述非质子性溶剂为DCM，所述碱性条件中碱为三乙胺，所述酰氯为甲磺酰氯。
[0020]优选地，所述氯代步骤中，所述反应温度为100℃，反应时间为3～4h，所述氯化锂的当量为6eq。
[0021]本专利技术实施例提供的一种哈西奈德中间体的制备方法，所采用的原料醋酸阿奈可他易得，价格便宜，制备哈西奈德中间体D
‑
5的方法高效、绿色、安全、收率高。
具体实施方式
[0022]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0023]以下结合具体实施例对本专利技术的具体实现进行详细描述。
[0024]实施例1、一种中间体D
‑
1的制备方法，反应如下：
[0025][0026]具体步骤如下：依次将1L二氯甲烷、210g三氟乙酸酐、34.4g对甲苯磺酸与386ml冰醋酸加入2L单口烧瓶中，搅拌分散后，加入醋酸阿奈可他77.3g，再加入500ml二氯甲烷，固体溶清，控温25
±
5℃下反应3小时，TLC检测反应完全，将反应液缓滴入3.5L氨水(500ml氨水+3L水)中，将溶液pH调至6～8，分液，水相用二氯甲烷500ml萃取，有机相合并，并用500ml*2水洗涤，有机相减压浓缩，析出大量固体后加入500ml水于室温下打浆1h，抽滤，滤饼水洗，并于50℃鼓风干燥箱中干燥，得类白色固体84.6g，收率98.7％。
[0027]实施例2、一种中间体D
‑
2的制备方法，反应如下：
[0028][0029]具体步骤如下：将80gD
‑
1与55g乙酸钾加入到1L单口瓶中，再加入560g二甲基亚砜，氮气置换三次后于80
±
5℃下反应5h，TLC检测反应完毕，降温，将反应液倒入2.5L水中，析出大量粘性固体，用750ml*2二氯甲烷萃取水相，有机相用600ml水洗涤2次。减压浓缩，除去大量二氯甲烷，得到棕色油状物，加入150ml丙酮于60℃外温溶清缓慢滴加100ml水，滴毕，于室温下析晶1h。抽滤，滤饼用丙酮：水＝1：1混合溶剂淋洗50ml*2次，滤饼于50℃鼓风干燥箱干燥，得淡黄色固体63.0g，收率91.64％。
[0030]实施例3、一种中间体D
‑
3的制备方法，反应如下：
[0031][0032]具体步骤如下：称取100gD
‑
2于2L单口瓶中，加入1000ml甲醇，搅拌分散，将10.9g氢氧化钠溶于200ml水中，将氢氧化钠溶液缓慢滴入反应体系中，渐渐析出大量固体，TLC显示至反应完全，加入醋酸调pH至7，过滤，滤饼用200ml水淋洗，得灰白色固体于50℃鼓风干燥过夜，得81.7g黄色固体，收率92.2％。
[0033]实施例4、一种中间体D
‑
3的制备方法，反应如下：
[0034][0035]具体步骤如下：称取10gD
‑
2于2L单口瓶中，加入100ml THF，搅拌分散，将0.65g氢氧化锂溶于20ml水中，将氢氧化锂溶液缓慢滴入反应体系中，析出大量固体，TLC显示至反应完全，加入醋酸调pH至7，过滤，滤饼用50ml水淋洗，50℃鼓风干燥，得7.7g黄色固体，收率86.9％。
[0036]实施例5、一种中间体D
‑
4(甲磺酸酯)的制备方法，反应如下：
[0037][0038]具体步骤如下：依次加入13.6g D本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种哈西奈德中间体的制备方法，其特征在于，反应路线如下：其制备方法包括以下步骤：乙酰化：将醋酸阿奈可他在有机溶剂中，加入醋酸，在对甲苯磺酸和三氟乙酸酐的共同催化下反应，反应结束后用氨水调节pH值至6～8，再经过分液、水洗、减压浓缩得固体，再用水打浆，过滤、干燥得D
‑
1；脱氢：将D
‑
1加至二甲基亚砜中，氮气保护下，在乙酸钾的催化下反应，反应完毕后，降温，将反应液倒入水中，析出固体，过滤、干燥得淡黄色固体D
‑
2；水解：将D
‑
2在醇类或THF的反应溶剂中，在0～40℃的反应温度下，加入1.0～1.5eq氢氧化钠或氢氧化锂的水溶液，水解反应解得到D
‑
3；磺化：在0～40℃的反应温度下，D
‑
3在非质子性溶剂中，在碱性条件下，与酰氯反应得到D
‑
4；氯代：在80～130℃的反应温度下，将D
‑
4加到DMF中，氮气保护下，与2.0～10.0eq的氯化锂反应2～6h得到D
‑
5。2.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟洪，
申请(专利权)人：南京安一合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：