一种异吲哚啉基-哌嗪基脲类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种异吲哚啉基

【技术实现步骤摘要】
一种异吲哚啉基
‑
哌嗪基脲类化合物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术属于肿瘤靶向治疗领域，具体涉及一种异吲哚啉基
‑
哌嗪基脲类化合物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]癌症已经成为导致全球人口过早死亡和寿命缩短的重要原因。2020年，全球约有1930万例确诊癌症病例，近1000万人死于癌症。专家预测，到2035年，全球的癌症患者将会增加一半。而中国的癌症发病率和死亡率在全球的占比很高。2022年我国的新发癌症病例约48.2万，癌症死亡病例约32.1万例，分别是美国的2倍和5倍。乳腺癌已取代肺癌，成为全球第一大癌。全球乳腺癌新发病例高达226万例。2020年全球约有90.57万人被诊断患有肝癌，其中死亡病例约83.02万。预计到2040年，原发性肝癌的确诊人数和死亡人数可能会增加55％以上。此外，胃癌和胰腺癌等的发病率也很高，预后仍然很差。目前临床上对于癌症的治疗方式虽然有了很大进步，但是由于肿瘤的异质性和不断进化，多数药物的反应率低，且容易发生耐药，导致有效治疗药物仍然十分缺乏。常规细胞毒类化疗药紫杉醇、顺铂、卡铂和卡培他滨等具有抗癌谱广和疗效好的优势，但是毒副作用大且容易早期耐药。因此，积极探索和研发新的抗癌药物具有重要临床意义。
[0003]本申请合成了一类具有全新结构式的异吲哚啉基
‑
哌嗪基脲类化合物。通过一些生物学技术分析，发现该类化合物在极低剂量能够显著抑制乳腺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌细胞的增殖，在动物体内抗乳腺癌的药效与白蛋白结合型紫杉醇接近，且无明显毒副作用。因此，对此类化合物进一步开发，将在肿瘤治疗的应用方面具有重要的意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种异吲哚啉基
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哌嗪基脲类化合物、其制备方法及应用。
[0005]基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案：
[0006]一种异吲哚啉基
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哌嗪基脲类化合物，结构式如通式I所示：
[0007][0008][0009]其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、
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CN、
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CH3、
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CF3、
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OCH3、
‑
OCF3、或
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SO2NH2；
[0010]R2选自H、F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
COOH、OH、
[0011][0012]R3选自H、F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
COOH或OH；
[0013]R4选自H、F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
COOH或OH；
[0014]R5选自H、F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
COOH或OH；
[0015]W,X,G,Q,V,M分别独立选自C或N；
[0016]K选自O、NH或CH2；
[0017]n＝0,1,2。
[0018]上述异吲哚啉基
‑
哌嗪基脲类化合物，具体为如下结构的化合物：
[0019][0020][0021]上述异吲哚啉基
‑
哌嗪基脲类化合物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
[0022]上述异吲哚啉基
‑
哌嗪基脲类化合物的制备方法，合成路线如下所示：
[0023][0024]具体合成步骤如下：
[0025](1)将化合物1、化合物2和碳酸钾溶于DMF中，65～75℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干得到化合物3；
[0026](2)将化合物3溶于甲醇中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温搅拌反应完全后，将反应液旋干得到化合物4；
[0027](3)将化合物5溶于二氯甲烷中，
‑
5～5℃依次加入吡啶和三光气，室温搅拌反应完全后，加入盐酸和二氯甲烷萃取，有机相干燥，旋干得到化合物6；
[0028](4)将化合物4、化合物6和DIEA溶于THF中，室温搅拌反应完全后，将反应液旋干后进行柱层析即得目标化合物。
[0029]优选地，步骤(1)中，化合物1、化合物2和碳酸钾的摩尔比为1:1:1.2；步骤(2)中，化合物3和氯化氢的摩尔比为1:10；步骤(3)中，化合物5，三光气和吡啶的摩尔比为1:0.5:1.5；步骤(4)中，化合物4、化合物6和DIEA的摩尔比为1:1.2:3。
[0030]上述的异吲哚啉基
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哌嗪基脲类化合物及其生物学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用应用。
[0031]优选地，所述的抗肿瘤药物是指治疗乳腺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌等的药物。
[0032]具体的说，本专利技术合成了一类具有全新结构的异吲哚啉基
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哌嗪基脲类化合物IT230308B
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1、IT230309B
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1、IT230310B
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1、ID230308B
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1、ID230309B
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1、IY230307A
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1、IY230308A
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1、IY230310B
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1、IY230312B
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1、IT230313B
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1、IY230320C
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1、IT230320C
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1、IY230322A...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异吲哚啉基
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哌嗪基脲类化合物，其特征在于，结构式如通式I所示：其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、
‑
CN、
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CH3、
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CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、或
‑
SO2NH2；R2选自H、F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
COOH、OH、R3选自H、F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
COOH或OH；R4选自H、F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
COOH或OH；R5选自H、F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
COOH或OH；W,X,G,Q,V,M分别独立选自C或N；K选自O、NH或CH2；n＝0,1,2。2.根据权利要求1所述的异吲哚啉基
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【专利技术属性】
技术研发人员：徐学军，杨玉坡，杨争艳，段超群，徐红运，裴梦富，刘亚青，李岑，汤善顺，
申请(专利权)人：河南省锐达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：