一种盐酸洛贝林的制备方法技术

本发明专利技术提出了一种盐酸洛贝林的制备方法，属于药物合成技术领域，包括以下步骤：以α

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸洛贝林的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种盐酸洛贝林的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸洛贝林是呼吸兴奋剂，能选择性地兴奋颈动脉体化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢，大剂量也能直接兴奋呼吸中枢。可刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器(均为N1受体)，反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快，但对呼吸中枢并无直接兴奋作用。对迷走神经中枢和血管运动中枢也同时有反射性的兴奋作用；对植物神经节先兴奋而后阻断。新生儿窒息、吸入麻醉药及其它中枢抑制药如吗啡或巴比妥类中毒、一氧化碳引起的窒息以及肺炎、白喉等传染病引起的呼吸衰竭。
[0003]专利《一种盐酸洛贝林的制备工艺》公开号：CN105198795A中报道的盐酸洛贝林制备方法，是在无水乙醇和甲基叔丁基醚体系中加入左旋洛贝林，再加入浓度10
‑
25%的盐酸
‑
乙醇溶液，加热回流状态下反应0.5
‑
2h，经过低温析晶、过滤、淋洗和干燥，得最终产品盐酸洛贝林，此文献中使用的左旋洛贝林原料价格昂贵，成本较高。
[0004]专利《一种盐酸洛贝林的合成方法》公开号：CN112920107A中报道的盐酸洛贝林合成方法，是以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯为原料通过酰化反应、水解反应、缩合反应和还原反应后，再经萃取、浓缩、结晶、L
‑
DBTA拆分、游离后盐酸化成盐得到盐酸洛贝林，此文献中路线反应周期较长，操作复杂，不利于商业化生产。。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提出一种盐酸洛贝林的制备方法，具有原料来源广泛、价格便宜，所使用的各原料和溶剂环保处理成本低，各步工艺操作简单等优点。。
[0006]本专利技术的技术方案是这样实现的：本专利技术提供一种盐酸洛贝林的制备方法，包括以下步骤：S1. 中间体1的制备：以α
‑
溴代苯乙酮和三苯基膦为原料，在二氯甲烷和氢氧化钠存在的条件下进行反应，反应过程方程式如下：。
[0007]S2. 中间体3的制备：中间体1在四氢呋喃和无水硫酸镁的体系下和戊二醛进行witting反应，得到中间体2，中间体3的制备：中间体2在乙醇和三乙胺的体系下和甲氨盐酸盐反应得到中间体3，反应过程方程式如下：
。
[0008]S3. 中间体4的制备：中间体3在甲醇体系下和硼氢化钠进行还原反应得到中间体4，反应方程式如下：。
[0009]S4. 中间体5的制备：中间体4在二氯甲烷的体系下加入S
‑
BTM和丙酸酐进行酯化反应，再和对甲苯磺酸成盐得到中间体5，反应方程式如下：。
[0010]S5. 中间体7的制备：中间体5在丙酮体系下和JONES试剂进行反应得到中间体6，再加入HCl/甲醇溶液进行水解反应，用氢氧化钠和二氯甲烷调节pH、萃取得中间体7，反应方程式如下：。
[0011]S6. 盐酸洛贝林的制备：中间体7经HCl/异丙醇精制成盐得到成品盐酸洛贝林，反应方程式如下：。
[0012]作为本专利技术的进一步改进，步骤S1中所述反应温度控制在15
‑
25℃，反应时间为1
‑
2h；所述α
‑
溴代苯乙酮、三苯基膦、二氯甲烷的物质的量之比为1：1.1
‑
1.2：0.9
‑
0.95。
[0013]作为本专利技术的进一步改进，步骤S2中所述witting反应温度控温在45℃
‑
55℃，反应至在HPLC中原料含量≤2.0%。所述中间体2到中间体3的反应控温在
‑5‑
0℃，搅拌1
‑
1.5h。
[0014]作为本专利技术的进一步改进，步骤S3中所述反应温度控制在
‑
10℃至0℃，反应时间控制在1h
‑
1.5h，所述中间体3、硼氢化钠、甲醇的物质的量之比为1:2
‑
2.5:0.87
‑
1；优选地，所述中间体3、硼氢化钠、甲醇的物质的量之比为1:2:0.87。
[0015]本专利技术具有如下有益效果：采用的α
‑
溴代苯乙酮、三苯基膦等原料均为大化工产物，具有来源广泛、价格便宜，工艺中使用的各原料和溶剂环保处理成本低，各步工艺操作简单等优点。
附图说明
[0016]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0017]图1为本专利技术实施例1中制备的盐酸洛贝林紫外检测谱。
[0018]图2为本专利技术实施例1中制备的盐酸洛贝林质谱。
[0019]图3为本专利技术实施例1中制备的盐酸洛贝林液相检测谱。
实施方式
[0020]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
实施例
[0021]1）中间体1的合成:在反应瓶中加入二氯甲烷、三苯基磷、α
‑
溴代苯乙酮，控温在25℃反应2h，反应结束后滴加15%氢氧化钠，调节pH至13,搅拌1h，静置分层，收集有机相，控温30℃蒸馏至析出，停止浓缩，降温至25℃加入5倍正庚烷搅拌2h，过滤得湿品，控温45℃鼓风干燥，得白色固体，收率84%，纯度≥97%。
[0022]2）中间体3的合成：在反应釜中加入四氢呋喃、中间体1、无水硫酸镁、戊二醛，控温45℃反应，反应结束后，过滤无水硫酸镁，滤液控温40℃浓缩至析出，停止浓缩，加入乙酸乙酯：正庚烷（1:1）打浆1h，过滤，收集滤液，控温40℃浓至油状，向油状物中加入无水乙醇、三乙胺，降温至0℃，加入甲胺盐酸盐控温至0℃反应1h，加入浓盐酸搅拌1h，过滤，湿品控温60℃干燥，得中间体3，收率35%，纯度≥95%。
[0023]3）中间体4的合成：
在反应瓶中加入甲醇、中间体3、硼氢化钠，控温在0℃反应1h，反应结束后用浓盐酸调节pH至2，过滤得湿品，控温60℃干燥，得中间体4，收率68%，纯度≥98%4）中间体5的合成：在反应瓶中加入二氯甲烷、中间体4、S
‑
BTM、丙酸酐控温在25℃反应，反应结束后浓缩去除二氯甲烷，加入乙酸乙酯、对甲苯磺酸控温在5℃成盐2h，过滤，湿品控温60℃干燥，得中间体5，收率70%，纯度98%。
[0024]5）中间体7的合成：在反应瓶中加入丙酮、中间体5、Jones试剂，控温在15℃反应，反应结束，加入水和二氯甲烷搅洗，收集有机相，控温45℃浓缩至油状，加入HCl/甲醇控温在5℃反应，反应结束后，加入5%氢氧化钠调节pH至13，浓缩去除甲醇，加入异本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸洛贝林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1. 中间体1的制备：以α
‑
溴代苯乙酮和三苯基膦为原料，在二氯甲烷和氢氧化钠存在的条件下进行反应，反应过程方程式如下：；S2. 中间体3的制备：中间体1在四氢呋喃和无水硫酸镁的体系下和戊二醛进行witting反应，得到中间体2，中间体2在乙醇和三乙胺的体系下和甲氨盐酸盐反应得到中间体3，反应过程方程式如下：；S3. 中间体4的制备：中间体3在甲醇体系下和硼氢化钠进行还原反应得到中间体4，反应方程式如下：；S4. 中间体5的制备：中间体4在二氯甲烷的体系下加入S
‑
BTM和丙酸酐进行酯化反应，再和对甲苯磺酸成盐得到中间体5，反应方程式如下：；S5. 中间体7的制备：中间体5在丙酮体系下和JONES试剂进行反应得到中间体6，再加入HCl/甲醇溶液进行水解反应，用氢氧化钠和二氯甲烷调节pH、萃取得中间体7，反应方程式如下：
；S6. 盐酸洛贝林的制备：中间体7经HCl/异丙醇精制成盐得到成品盐酸洛贝林，反应方程式如下：。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述反应温度控制在15
‑
25℃，反应时间为1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜玮丽，
申请(专利权)人：湖南浩森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：