一种取代磺酸类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及取代磺酸类化合物的制备方法，特别涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种取代磺酸类化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及取代磺酸类化合物的制备方法，特别涉及一种2
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氟
‑5‑
甲烷磺酰基苯甲酸的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
氟
‑5‑
甲烷磺酰基苯甲酸是一种重要的医药中间体，是合成【4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
三氟甲基
‑
吡啶
‑2‑
基)
‑
哌嗪
‑1‑
基】
‑
【5
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甲磺酰基
‑2‑
(2，2，2
‑
三氟
‑1‑
甲基
‑
乙氧基)
‑
苯基】
‑
甲酮的关键中间体，参见国际专利文献WO2005014563。
[0003]其合成方法一般是通过2
‑
氟苯甲酸和氯磺酸反应再经过亚硫酸钠还原为亚磺酸，继续用碘甲烷甲基化碱水解调酸最终得到产物。具体技术方案如下：
[0004][0005]可参见中国专利CN104628679B。但是，该工艺路线存在着如下缺点：三步反应总收率为27％，第一步氯磺酸作为反应溶剂危险性大，后处理产生大量的三废，第三步用DMF作溶剂，碘甲烷为甲基化试剂成本高、毒性大，后处理蒸除DMF不适合工业化生产。
[0006]后在此基础上，中国专利CN106397312B公开了另一种工艺。通过2
‑r/>氟苯甲酸和氯磺酸反应再经过亚硫酸钠还原为亚磺酸继续与氯乙酸钠反应再通过硫酸高温脱羧的方法制备得到产物。具体技术方案如下：
[0007][0008]该路线存在的缺点为：反应两步总收率为30.3％，第一步氯磺酸为反应溶剂危险性大，后处理会产生大量的三废，第二步用到硫酸高温脱羧，反应时间长后处理三废量大，不适合工业化生产。
[0009]鉴于现有技术中报导的2
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氟
‑5‑
甲烷磺酰基苯甲酸的工艺路线存在一些缺点，不适于工业化放大生产，有必要开发具备技术优势的工艺路线，克服收率低，不适于工业化生产的缺点。

技术实现思路

[0010]为了克服现有技术中存在的技术问题，本专利技术提供了一种取代磺酸类化合物2
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氟
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甲烷磺酰基苯甲酸及其衍生物的制备方法。为了实现本专利技术的技术目的，本专利技术的技术方案为：
[0011]上述取代磺酸类化合物的结构式如下：
[0012][0013]本专利技术进一步提供了上述式I化合物的制备方法，包括两步反应类型。分别为磺化反应和烷基化反应。
[0014]具体为：以2
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氟
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卤苯甲酸及其衍生物为原料，与磺化试剂经磺化反应后，进一步经烷基化反应制备式I化合物。反应式为：
[0015][0016]所述磺化反应在金属催化剂存在的条件下进行，所述金属催化剂可以为镍催化剂等，较优选地为双(联苯膦乙烷)氯化镍。
[0017]所述磺化反应在相转移催化剂存在的条件下进行，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、18
‑
冠醚
‑
6等。
[0018]所述磺化试剂为焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠等。
[0019]所述烷基化反应涉及磺化反应的中间产物进一步与烷基化试剂的反应。所述烷基化试剂可以为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等。
[0020]所述磺化反应和烷基化反应两步反应可以采用“一锅法”进行。
[0021]本专利技术“一锅法”反应溶剂可以为：乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO，DMF等；较优选地为乙腈或二氧六环。
[0022]所述“一锅法”反应温度为10℃～80℃，较优选地为75℃。
[0023]本专利技术较优选地一种实施方式为：以2
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氟
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溴苯甲酸为原料，通过镍催化芳基溴磺化反应再经过甲基化试剂上甲基来制备2
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氟
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甲烷磺酰基苯甲酸；
[0024][0025]本专利技术上述“一锅法”反应还可以选择性地加入添加剂，如羧酸钾盐等，最优选地为甲酸钾。
[0026]本专利技术以2
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氟
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溴苯甲酸为原料，通过磺化和甲基化的“一锅法”制备2
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氟
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甲烷磺酰基苯甲酸，收率高，原料成本低、反应周期短、反应条件温和、易于操作、产生的三废
少，可以实现工业化生产。
具体实施方式
[0027]通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。
[0028]本专利技术所使用的试剂均可以从市场上购得。
[0029]本专利技术中mol表示摩尔，h表示小时，g表示克，L表示升，ml表示毫升。
[0030]实施例1：以碘甲烷为甲基试剂合成2
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氟
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甲烷磺酰基苯甲酸
[0031]1L的烧瓶中加入2
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氟
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溴苯甲酸(50.00g 0.23mol)、甲酸钾(38.70g 0.46mol)、1，2
‑
双(二苯基膦)乙烷氯化镍(12.14g 0.023mol)、焦亚硫酸钾(153.40g 0.69mol)、四丁基溴化铵(51.90g 0.16mol)和乙腈(500ml 10Vol)开启搅拌，氮气置换后升温到75℃反应20h，降温到20℃，加入碘甲烷(81.62g 0.575mol)继续升温到75℃，反应2h至原料反应完全，降温到15℃用6mol的盐酸调节pH值至1，加入乙酸乙酯搅拌萃取3次每次加入乙酸乙酯(200ml 4Vol)，乙酸乙酯相浓缩干再用40％氢氧化钾水溶液(150ml3Vol)搅拌2h后用6mol的盐酸调节pH至2析出固体过滤，固体再用丙酮(3Vol)打浆10h得到白色2
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氟
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甲烷磺酰基苯甲酸41.35g，收率83％。
[0032]实施例2：以碘甲烷直接加入一锅法合成2
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氟
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甲烷磺酰基苯甲酸1L的烧瓶中加入2
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氟
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溴苯甲酸(50.00g 0.23mol)、甲酸钾(38.70g 0.46mol)、1，2
‑
双(二苯基膦)乙烷氯化镍(12.14g 0.023mol)、焦亚硫酸钾(153.40g 0.69mol)、四丁基溴化铵(51.90g 0.16mol)和乙腈(500ml 10Vol)开启搅拌，加入碘甲烷(81.62g 0.575mol)，氮气置换后升温到75℃反应24h，至原料反应完全，降温到15℃用6mol的盐酸调节pH值至1，加入乙酸乙酯搅拌萃取3次每次加入乙酸乙酯(200ml 4Vol)，乙酸乙酯相浓缩干再用40％氢氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种取代磺酸类式I化合物的制备方法，其特征在于，由2
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氟
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卤苯甲酸与磺化试剂经磺化反应后，进一步经甲基化反应制备，其中，X为卤素，R1为羟基，甲酯，乙酯，苄酯，酰胺，芳环酯，环烷基酯，R2为烷基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磺化反应和烷基化反应两步反应采用“一锅法”进行。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述“一锅法”反应的中间态化合物结构式为：4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X为溴、碘，R2为甲基。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈彬，姜春波，严普查，李原强，章云海，
申请(专利权)人：瑞博苏州制药有限公司，
类型：发明
国别省市：