治疗勃起功能障碍的配方和方法组成比例

本文公开的配方具有增强伐地那非、西地那非和/或相关的磷酸二酯酶抑制剂或其他可电离化合物中的至少一种的溶解度和渗透性(通量)的有益特性。特别地，该配方赋予了化合物穿过黏膜的有益特性，从而导致有效的血浆药物浓度。在一些实施例中，该配方包括有机水性溶剂，该溶剂可以包括醇、聚醚、二乙二醇单乙醚、中链甘油酯、一种或多种饱和聚糖化C8

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗勃起功能障碍的配方和方法
相关申请
[0001]本申请是2021年05月26日提交的国际申请No.PCT/US21/34334的部分继续申请。


[0002]需要用于治疗勃起功能障碍的改进的配方和方法。本技术通常涉及用磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍的配方和方法，但能够被应用于使用经黏膜给药治疗不同疾病情况的其他药物，例如舌下或鼻腔给药。

技术介绍

[0003]勃起功能障碍被认为是男性最常见的性功能障碍，并且随着年龄的增长越来越常见。据估计，大约50％的40
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70岁男性和70％的70岁以上男性患有勃起功能障碍。由于勃起功能障碍可能由神经因素、血管因素、内分泌因素或心理因素中的一种或多种引起，这种情况不仅限于老年男性。其他风险因素，诸如心血管疾病、高血压、糖尿病、高胆固醇血症和吸烟，与勃起功能障碍的发病率增加密切相关联。因此，对有效治疗勃起功能障碍的需求日益增加。

技术实现思路

[0004]需要有能够充分溶解磷酸二酯酶抑制剂，包括例如伐地那非、西地那非和他达拉非，和允许其充分渗透的组合物和方法。在一些实施例中，本文中公开了相对安全的或人类受试者耐受性良好的，并且能够充分溶解磷酸二酯酶抑制剂的有机水性混合物。在一些实施例中，有机水性混合物基于磷酸二酯酶抑制剂的溶解度进行筛选和确认。在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是伐地那非。在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是西地那非。在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是他达拉非。在一些实施例中，确定了pH和渗透作用。
[0005]在一些实施例中，本文中描述了用于确定配方的方法，该配方用于提高一种或多种磷酸二酯酶抑制剂经黏膜的溶解度和渗透，该配方包括：(a)一种或多种磷酸二酯酶抑制剂；(b)有机水性溶剂，包括醇、二醇、二乙二醇单乙醚、中链甘油酯、一种或多种饱和聚糖化C8
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C10甘油酯、或其组合；其中，该配方的pH为约3.5至约8.0，其中相对于该一种或多种磷酸二酯酶抑制剂在水中的溶解度，有机水性溶剂提高了该一种或多种磷酸二酯酶抑制剂的溶解度。在一些实施例中，有机水性溶剂包括醇。在一些实施例中，本文中描述的配方包括一种或多种弱盐。示例性弱盐包括例如柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、富马酸盐、乳酸盐、氯化铵盐或类似的有机盐等。在一些实施例中，本文中描述的配方包括N
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甲基吡咯烷酮(NMP)、吐温80或类似有机化合物。在一些实施例中，本文中描述的配方包括诸如柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、富马酸盐、乳酸盐、氯化铵盐或类似的有机盐等弱盐，或N
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甲基吡咯烷酮(NMP)、吐温80或类似有机化合物与一种或多种醇、聚醚、二乙二醇单乙醚、中链甘油酯、一种或多种饱和聚糖化C8
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C10甘油酯、或其组合的组合。在一些实施例中，醇是乙醇或甘油。在一些实施例中，乙醇的浓度是5％至40％。在一些实施例中，乙醇的浓度是12％、25％或
30％。在一些实施例中，有机水性溶剂包括聚醚。在一些实施例中，聚醚是聚乙二醇。在一些实施例中，聚乙二醇是PEG 6000或PEG 400。在一些实施例中，聚乙二醇的浓度是1％至20％。在一些实施例中，聚乙二醇的浓度是5％。在一些实施例中，该配方的pH是约3.5至约8.0。在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是伐地那非、西地那非、他达拉非、或其组合。在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是伐地那非。在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是西地那非。在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是他达拉非。
[0006]在一些实施例中，本文中描述了治疗有需要的受试者的勃起功能障碍的方法，其包括用本文所公开的配方接触受试者的黏膜，从而治疗受试者的勃起功能障碍。在一些实施例中，接触黏膜包括鼻腔给药。在一些实施例中，接触黏膜包括舌下给药。
[0007]在一些实施例中，本文中描述了用于治疗勃起功能障碍的配方的制备方法，其包括：(a)向包括醇、聚醚、二乙二醇单乙醚、中链甘油酯、一种或多种饱和聚糖化C8
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C10甘油酯、或其组合的有机水性溶剂中添加一种或多种磷酸二酯酶抑制剂；(b)将包括该一种或多种磷酸二酯酶抑制剂的有机水性溶剂的pH调节至约3.5至约8.0，其中治疗勃起功能障碍包括用该配方接触受试者的黏膜。在一些实施例中，本文中描述的配方包括一种或多种弱盐。示例性弱盐包括例如柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、富马酸盐、乳酸盐、氯化铵盐或类似的有机盐等。在一些实施例中，本文中描述的配方包括N
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甲基吡咯烷酮(NMP)、吐温80或类似有机化合物。在一些实施例中，本文中描述的配方包括诸如柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、富马酸盐、乳酸盐、氯化铵盐或类似的有机盐等弱盐，或N
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甲基吡咯烷酮(NMP)、吐温80或类似有机化合物与一种或多种醇、聚醚、二乙二醇单乙醚、中链甘油酯、一种或多种饱和聚糖化C8
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C10甘油酯、或其组合的组合。在一些实施例中，相对于该一种或多种磷酸二酯酶抑制剂在水中的溶解度，该一种或多种磷酸二酯酶抑制剂在有机水性溶剂中的溶解度增加。在一些实施例中，相对于在水中的该一种或多种磷酸二酯酶抑制剂穿过黏膜的渗透，在有机水性溶剂中的该一种或多种磷酸二酯酶抑制剂穿过黏膜的渗透增加。在一些实施例中，相对于在水中的该一种或多种磷酸二酯酶抑制剂体外穿过人工膜的渗透，在有机水性溶剂中的该一种或多种磷酸二酯酶抑制剂体外穿过人工膜的渗透增加。在一些实施例中，相对于在水中的该一种或多种磷酸二酯酶抑制剂的生物利用度，在有机水性溶剂中的该一种或多种磷酸二酯酶抑制剂的生物利用度增加。在一些实施例中，有机水性溶剂包括醇。在一些实施例中，醇是乙醇或甘油。在一些实施例中，乙醇的浓度是5％至40％。在一些实施例中，乙醇的浓度是12％、25％或30％。在一些实施例中，有机水性溶剂包括聚醚。在一些实施例中，聚醚是聚乙二醇。在一些实施例中，聚乙二醇是PEG 6000或PEG 400。在一些实施例中，聚乙二醇的浓度是1％至20％。在一些实施例中，聚乙二醇的浓度是5％。在一些实施例中，该配方的pH是约3.5至约8.0。在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是伐地那非、西地那非、他达拉非、或其组合。在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是伐地那非。在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是西地那非。在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是他达拉非。
附图说明
[0008]图1示出了纯水中伐地那非浓度的标准曲线(y＝0.00853x+0.006553，R2＝0.9962)；
[0009]图2示出了采用HPLC法测定的不同pH下盐酸伐地那非三水合物在水中的稳定可溶
浓度(mg/ml)；
[0010]图3示出了同时测定盐酸伐地那非三水合物在水、12％醇和30％醇中的饱和溶液的溶解度；
[0011]图4示出了根据PAMPA研究，伐地那非在6小时和12小时的表观渗透系数(P
app
)之间的关系；
[0012]图5示出了pH对各种配方的P
app...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于增强伐地那非穿过鼻黏膜的渗透的配方，其包括(a)伐地那非；和(b)包括醇、聚醚、二乙二醇单乙醚、中链甘油酯、一种或多种饱和聚糖化C8
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C10甘油酯、或其组合的有机水性溶剂；(c)其中所述配方的pH是约3.5至约8.0，并且其中相对于伐地那非在水中的溶解度，所述有机水性溶剂增强伐地那非的溶解度。2.如权利要求1所述的配方，其中所述有机水性溶剂包括醇。3.如权利要求2所述的配方，其中所述醇是乙醇或甘油。4.如权利要求3所述的配方，其中所述乙醇的浓度是5％至40％。5.如权利要求4所述的配方，其中所述乙醇的浓度是12％、25％或30％。6.如权利要求1所述的配方，其中所述有机水性溶剂包括聚醚。7.如权利要求6所述的配方，其中所述聚醚是聚乙二醇。8.如权利要求7所述的配方，其中所述聚乙二醇是PEG 6000或PEG 400。9.如权利要求7
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8中任一所述的配方，其中所述聚乙二醇的浓度是1％至20％。10.如权利要求9所述的配方，其中所述聚乙二醇的浓度是5％。11.如权利要求1
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10中任一所述的配方，其中所述配方的pH是约3.5至约8.0。12.如权利要求1
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11中任一所述的配方，其中伐地那非与用于治疗勃起功能障碍的一种或多种其他活性成分组合提供。13.如权利要求12所述的配方，其中所述一种或多种其他活性成分包括另一种磷酸二酯酶抑制剂。14.如权利要求13所述的配方，其中所述其他磷酸二酯酶抑制剂是西地那非。15.如权利要求13所述的配方，其中所述其他磷酸二酯酶抑制剂是他达拉非。16.一种治疗有需要的受试者的勃起功能障碍的方法，其包括使所述受试者的鼻黏膜接触如权利要求1
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15中任一所述的配方，从而治疗所述受试者的勃起功能障碍。17.如权利要求16所述的方法，其中接触所述黏膜包括鼻腔给药。18.如权利要求16所述的方法，其中接触所述黏膜包括舌下给药。19.一种如权利要求1
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15中任一所述的配方的制备方法，其包括：将伐地那非...

【专利技术属性】
技术研发人员：摩西，
申请(专利权)人：策略药物解决方案公司，
类型：发明
国别省市：