一种具有抑癌抗菌作用的表面改性镍钛合金材料及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种具有抑癌抗菌作用的表面改性镍钛合金材料及其制备方法和应用。所述表面改性镍钛合金材料包括类水滑石结构的镍钛层状双氢氧化物薄膜和层间负载的含砷阴离子药物；所述表面改性镍钛合金材料在肿瘤细胞微环境和正常细胞微环境的不同微环境中发生砷价态的有效转变而具有适应性选择的毒性。所述表面改性镍钛合金可有效调控癌细胞和细菌的生物学行为。生物学行为。生物学行为。

【技术实现步骤摘要】
一种具有抑癌抗菌作用的表面改性镍钛合金材料及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种具有抑癌抗菌作用的表面改性镍钛合金材料及其制备方法和应用，属于金属材料表面改性


技术介绍

[0002]胆囊癌症作为人体胆道内常见的一种癌症。据报道，胆囊癌的总体5年生存率低于30％，III期低于20％，IV期约为3％。2018年，国际癌症研究机构(IARC)Globocan 2018数据库估计，胆囊癌死亡病例占所有癌症死亡病例的1.7％，每年大约诊断出22万个新病例。此外，胆囊癌还具有发病隐蔽、发展迅速、预后差的特点。当前多数(90％以上)患者被诊断为晚期，大多数胆囊癌患者死于恶性梗阻。镍钛合金支架植入是缓解梗阻性黄疸的常用方法，也是延长患者生命的黄金标准。然而，镍钛合金支架容易受到肿瘤的侵袭和细菌的感染，导致高再阻塞率。负载抗肿瘤或抗菌药物的药物洗脱支架(DESs)被认为是预防支架内再狭窄的解决方案，但在临床上却收效甚微。这是因为大多数市售的DESs来自于心血管支架，负载药物如雷帕霉素、阿司匹林、他汀类药物的主要功能是减少炎症和促进内皮化，而不是杀死细菌和胆囊肿瘤细胞。因此，临床上迫切需要专门用于胆囊癌姑息性治疗的镍钛合金DES。

技术实现思路

[0003]为了解决现有的医用镍钛合金支架存在的不能抑癌抗菌、易造成其制备的医疗器件发生梗阻的问题，提供一种可实现抑癌抗菌的表面改性镍钛合金材料及制备方法和应用。所述表面改性镍钛合金可有效调控癌细胞和细菌的生物学行为。细胞增殖实验表明，经改性的镍钛合金对胆囊癌GBC
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SD细胞的增殖产生了明显的抑制作用。细菌涂板结果表明本专利技术的表面改性镍钛合金对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均表现出优异的抗菌能力。以上均指示本专利技术所述表面改性镍钛合金能够满足与肿瘤组织接触的医用镍钛合金器件对材料抑癌抗菌能力方面的要求。
[0004]在此，第一方面本专利技术提供一种具有抑癌抗菌作用的表面改性镍钛合金材料。所述表面改性镍钛合金材料包括类水滑石结构的镍钛层状双氢氧化物薄膜和层间负载的含砷阴离子药物；所述表面改性镍钛合金材料在肿瘤细胞微环境和正常细胞微环境的不同微环境中发生砷价态的有效转变而具有适应性选择的毒性。
[0005]较佳地，所述表面改性镍钛合金材料在正常细胞微环境中以低毒性五价砷的形式存在，而在肿瘤细胞微环境中以高毒性三价砷的形式存在。
[0006]较佳地，镍钛层状双氢氧化物中镍的高催化活性使得至少部分三价砷被氧化为五价砷，促使表面改性镍钛合金材料优先释放五价砷；在肿瘤细胞微环境中氢离子的作用下五价砷的释放被加速，所述肿瘤细胞微环境中的高浓度谷胱甘肽进一步将五价砷还原为三价砷。
[0007]较佳地，所述表面改性镍钛合金材料的含砷阴离子药物的负载量为8％以下。优选
地，所述表面改性镍钛合金材料的含砷阴离子药物的负载量为7.33％以下。
[0008]本专利技术所述表面改性镍钛合金材料的表面改性层成分为负载含砷阴离子药物的镍钛层状双氢氧化物。在该改性层中，由于镍钛层状双氢氧化物种镍的高催化活性，使得负载的部分高毒三价砷被氧化为低毒五价砷。具体为，层间阴离子首先经历了向其相应的含氧酸的转化，然后再向相应的氧化物转化。由于五价砷具有相对较低的结合能，构建的薄膜优先释放毒性较小的五价砷，而将毒性较大的三价砷限制在层间，这确保了薄膜在正常组织中的生物安全性。相反，酸性的肿瘤环境促进了LDHs的降解和层间砷酸盐和含砷阴离子药物(例如亚砷酸盐离子)的水解，这增加了砷在肿瘤环境中的释放和积累。更重要的是，GSH在肿瘤组织中的过量表达，使低毒性的五价砷进一步转化为高毒性的三价砷，进而发挥三价砷的高毒性杀伤作用。相反，正常组织中的低GSH浓度使少量释放的砷只以毒性较低的五价砷的形式存在。而本身LDH中的镍元素与释放的砷元素对细菌均有良好的杀伤效果。
[0009]另一方面，本专利技术还提供上述任一项所述的具有抑癌抗菌作用的表面改性镍钛合金材料的制备方法。所述制备方法包括：步骤(1)通过水热处理在镍钛合金表面生成镍钛层状双氢氧化物薄膜；步骤(2)利用高温煅烧进行预处理来去除镍钛层状双氢氧化物薄膜的层间阴离子；步骤(3)对预处理后的镍钛层状双氢氧化物薄膜进行含砷阴离子药物的层间负载。
[0010]镍钛层状双氢氧化物薄膜负载药物的原理为：阴离子可通过电荷补偿的方式负载于层状双氢氧化物层间。通过煅烧高温的方式将原先层间的阴离子去除，再将阴离子药物负载于层间。简单来说，含砷阴离子药物的亚砷酸根阴离子替换了原先层中的阴离子(具体为碳酸根离子和氰酸根离子)。因此本专利技术的制备方法包括去除层间阴离子步骤。
[0011]较佳地，步骤(1)中，水热处理的过程包括：向反应釜中加入镍钛合金与含有镍源和钛源的前驱液，反应釜填充度为40％～80％，反应温度50℃～150℃，反应时间10h～30h。
[0012]较佳地，所述前驱液的组成为：NiCl4·
6H2O浓度为0.01M～0.5M，水热介质为超纯水，尿素浓度为0.5M～5M，盐酸浓度为6M～15M，TiCl4浓度为5M～15M。
[0013]较佳地，步骤(2)中，煅烧温度为250℃～450℃，升温速率为5℃/min～10℃/min，保温时间为1h～3h。
[0014]较佳地，步骤(3)中，将预处理后的镍钛层状双氢氧化物薄膜在含砷阴离子药物水溶液中浸泡一段时间后取出，经过洗涤并干燥，得到所述具有抑癌抗菌作用的表面改性镍钛合金材料。
[0015]第三方面，本专利技术还提供上述任一项所述的具有抑癌抗菌作用的表面改性镍钛合金材料在与肿瘤组织接触的医用镍钛合金器件中的应用。
附图说明
[0016]图1是经实施例1、2、3、4、5、6处理后得到的扫描电镜形貌图。图中Ni
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Ti是指酸洗过后未经处理的样品，LDH是指经水热处理后的样品，CLDH是指LDH煅烧处理后的样品、CLDH
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5、CLDH
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25、CLDH
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100是指CLDH负载不同浓度亚砷酸钠后的样品。
[0017]图2是经实施例2、3、4、5处理后X射线光电子能谱分析图以及局部放大图。图中Ni
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Ti是指酸洗过后未经处理的样品，LDH是指经水热处理后的样品，CLDH是指LDH煅烧处理后的样品、CLDH
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5、CLDH
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25、CLDH
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100是指CLDH负载不同浓度亚砷酸钠后的样品。图中各曲线由上之下依次为Ni
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Ti,LDH,CLDH,CLDH
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5,CLDH
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25,CLDH
‑
100。
[0018]图3是指经实施例4、5、6处理后的样品X射线光电子能谱分析(砷高倍能谱)。图中样品为CLDH负载5mM亚砷酸钠后的样品，即CLDH
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5。
[0019]图4是实施例4处理后样品结合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有抑癌抗菌作用的表面改性镍钛合金材料，其特征在于，所述表面改性镍钛合金材料包括类水滑石结构的镍钛层状双氢氧化物薄膜和层间负载的含砷阴离子药物；所述表面改性镍钛合金材料在肿瘤细胞微环境和正常细胞微环境的不同微环境中发生砷价态的有效转变而具有适应性选择的毒性。2.根据权利要求1所述的表面改性镍钛合金材料，其特征在于，所述表面改性镍钛合金材料在正常细胞微环境中以低毒性五价砷的形式存在，而在肿瘤细胞微环境中以高毒性三价砷的形式存在。3.根据权利要求1或2所述的表面改性镍钛合金材料，其特征在于，镍钛层状双氢氧化物中镍的高催化活性使得至少部分三价砷被氧化为五价砷，促使表面改性镍钛合金材料优先释放五价砷；在肿瘤细胞微环境中氢离子的作用下五价砷的释放被加速，所述肿瘤细胞微环境中的高浓度谷胱甘肽进一步将五价砷还原为三价砷。4.根据权利要求1至3中任一项所述的表面改性镍钛合金材料，其特征在于，所述表面改性镍钛合金材料的含砷阴离子药物的负载量为8%以下。5.根据权利要求1至4中任一项所述的具有抑癌抗菌作用的表面改性镍钛合金材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：步骤（1）通过水热处理在镍钛合金表面生成镍钛层状双氢氧化物薄膜；步骤（2）利用高温煅烧进行预处理来去除镍钛层状双氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宣勇，邢顺，葛乃建，王东辉，乔玉琴，邱家军，马小涵，
申请(专利权)人：慈溪生物材料表面工程中心，
类型：发明
国别省市：