氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型与制备方法和用途技术

本发明专利技术揭示了一种临床上对多种肿瘤具有预防和治疗作用的氟尿嘧啶钾一水合物。通过对该化合物的晶型及其制备方法研究发现，氟尿嘧啶钾一水合物及其多晶型具有良好的稳定性和成药性，能形成其药物组合物及其制剂，且特别适合于注射剂的制备。该药单独或与其他药物联合应用，对于胃癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、子宫颈癌、鼻癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌等多种病症有一定预防和治疗作用，尤其可用于胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺等恶性肿瘤的手术辅助治疗和非手术姑息治疗。姑息治疗。姑息治疗。

【技术实现步骤摘要】
氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型与制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药化工
，特别涉及一种临床上对多种肿瘤具有一定预防和治疗作用的广谱抗肿瘤药物氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型与制备方法。

技术介绍

[0002]氟尿嘧啶亦称5
‑
氟尿嘧啶(5
‑
Fu)为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢类抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成，对RNA的合成也有一定的抑制作用。氟尿嘧啶在临床上对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌(局部涂抹)和外阴白斑(局部涂抹)等均有一定疗效。单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是那些胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。氟尿嘧啶为白色或类白色结晶或结晶性粉末。在水中略溶，在乙醇中微溶，在氯仿中几乎不溶，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解。氟尿嘧啶的制剂包括片剂和注射剂，且以注射剂为主要给药形式。
[0003]由于氟尿嘧啶在水中的溶解度为略溶，因而已经上市的氟尿嘧啶注射剂在其配置过程中，主要是通过加入一定浓度的医用氢氧化钠，并在一定条件下经过溶解、过滤和灭菌等过程制备得到不同规格特征的氟尿嘧啶注射剂。显然，如果能够通过改善药物活性成分的溶解性，减少注射剂制备过程中的不确定因素和环境影响因素，提升溶液的稳定性，对于抗肿瘤药氟尿嘧啶的更加广泛和便捷的临床应用具有非常重要的经济和社会效益。
>[0004]检索已经公开的氟尿嘧啶的研究文献，尚未发现涉及该化合物的多晶型、结晶水合物及其盐基的研究报道。尤其是尚未有氟尿嘧啶钾及其结晶水合物的相关报道，更未有该化合物的多晶型以及制备的研究报道。本专利技术正是基于上述分析及其研究思路，试图通过氟尿嘧啶钾一水合物及其多晶型的制备研究，从而提高药用活性成分的成药性和生物利用度，拓宽临床应用的范围，实现从注射剂或输液向粉针剂的剂型转换。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是揭示一种如式I所示的氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型和制备方法与用途。通过氟尿嘧啶和氢氧化钾在溶剂中的溶解、成盐和结晶过程，得到具有一定晶型的氟尿嘧啶钾一水合物。该化合物具有较好的成药性和稳定性，能够形成其药物组合物及其制剂，发挥其经济和社会效益。
[0006]为实现上述专利技术目的，本专利技术的主要技术方案之一为：一种可用于预防和治疗多种肿瘤，特别是对胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤具有预防和治疗作用的氟尿嘧啶钾一水合物(式I)，
[0007][0008]一种如式I所示的氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在8.7
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
、30.9
±
0.2
°
和35.4
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0009]进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在22.7
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
和29.4
±
0.2
°
处还具有特征峰。
[0010]进一步地，所述晶型A的差示扫描量热及热重分析曲线显示，所述晶型A的差示扫描量热及热重分析曲线显示其吸热峰之一的起始温度为57
±
3℃，该吸热峰的峰值为87
±
3℃；另一吸热峰的起始温度为312
±
3℃，该吸热峰的峰值为315
±
3℃；放热峰的起始温度为261
±
3℃，放热峰的峰值为271
±
3℃；加热至314
±
5℃开始分解。
[0011]本专利技术还提供了一种式I化合物氟尿嘧啶钾一水合物晶型A的制备方法，制备步骤包括：氟尿嘧啶与氢氧化钾在溶剂中进行溶解成盐，再经过结晶、过滤和干燥得到氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A。
[0012]进一步地，所述氟尿嘧啶和氢氧化钾的投料摩尔比为1:0.5～1.5，优选1:0.9～1.1。
[0013]进一步地，所述溶剂为甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醇中的一种与水形成的混合溶剂，优选甲醇与水的混合溶剂。
[0014]进一步地，所述混合溶剂中甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醇与水的体积比为1:0.1～2.0，优选1:0.2～1.5。
[0015]进一步地，所述溶解成盐时的温度为25～100℃，优选65～75℃；所述结晶时的温度为0～45℃，优选25～30℃。
[0016]进一步地，所述干燥的方式为常压干燥、真空干燥或热风干燥，优选真空干燥；所述干燥的温度为45～75℃，优选55～65℃；所述干燥时间为1～12小时，优选6～8小时。
[0017]本专利技术的另一技术方案为：一种如式I所示的氟尿嘧啶钾一水合物的晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在5.7
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
、29.1
±
0.2
°
、32.5
±
0.2
°
和35.6
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0018]进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在9.9
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
、30.2
±
0.2
°
和30.8
±
0.2
°
处还具有特征峰。
[0019]进一步地，所述晶型B的差示扫描量热及热重分析曲线显示，所述晶型B的差示扫描量热及热重分析曲线显示其吸热峰之一的起始温度为56
±
3℃，该吸热峰的峰值为72
±
3℃；另一吸热峰的起始温度为309
±
3℃，该吸热峰的峰值为311
±
3℃；放热峰的起始温度为243
±
3℃，放热峰的峰值为254
±
3℃；加热至310
±
5℃开始分解。
[0020]进一步地，所述氟尿嘧啶钾一水合物晶型B的制备方法，制备步骤包括：氟尿嘧啶与氢氧化钾在N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的氟尿嘧啶钾一水合物，2.根据权利要求1所述氟尿嘧啶钾一水合物，其特征在于其具有晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在8.7
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、22.7
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
、29.4
±
0.2
°
、30.9
±
0.2
°
或35.4
±
0.2
°
处具有特征峰。3.根据权利要求2所述氟尿嘧啶钾一水合物，其特征在于：所述晶型A的差示扫描量热及热重分析曲线显示其吸热峰之一的起始温度为57
±
3℃，该吸热峰的峰值为87
±
3℃；另一吸热峰的起始温度为312
±
3℃，该吸热峰的峰值为315
±
3℃；放热峰的起始温度为261
±
3℃，放热峰的峰值为271
±
3℃；加热至314
±
5℃开始分解。4.一种如权利要求2所述氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：氟尿嘧啶与氢氧化钾在混合溶剂中进行溶解成盐，再经过结晶、过滤和干燥得到所述氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A。5.根据权利要求4所述氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A制备方法，其特征在于：(a).所述氟尿嘧啶和氢氧化钾的投料摩尔比为1:0.1～2.0；(b).所述混合溶剂为甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醇中的一种与水形成的混合溶剂，所述混合溶剂中甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醇与水的体积比为1:0.1～5；(c).所述溶解成盐时的温度为25～100℃，所述结晶时的温度为0～45℃；(d).所述干燥的方式为常压干燥、真空干燥或热风干燥；所述干燥温度为45～75℃；所述干燥时间为1～12小时。6.根据权利要求1所述氟尿嘧啶钾一水合物，其特征在于其具有晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在5.7
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.8
±
0.2

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，包志坚，薛佳，马维杰，胡雅文，冯钰晔，
申请(专利权)人：苏州立新制药有限公司，
类型：发明
国别省市：