六种噻唑酰腙类化合物在抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术为六种噻唑酰腙类化合物在抗肿瘤药物中的应用，属于药物技术领域，具体涉及六种具有eIF4E抑制作用的噻唑酰腙类化合物。本发明专利技术经细胞增殖、细胞迁移、细胞凋亡、分子生物学实验和动物实验证明，该六种化合物可有效抑制肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞迁移，诱导肿瘤细胞凋亡，对与肿瘤相关蛋白水平有明显影响，并显著抑制裸鼠体内的肿瘤生长，表现出良好的抗肿瘤活性。本发明专利技术为研制新型抗肿瘤药物提供了依据，具有很好的临床应用前景。具有很好的临床应用前景。具有很好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
六种噻唑酰腙类化合物在抗肿瘤药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物
，涉及六种具有eIF4E抑制作用的噻唑酰腙类化合物的药理活性和药学用途，尤其是六种化合物在预防/治疗各种因素引起的肿瘤或癌症等相关疾病中的应用。

技术介绍

[0002]随着对癌症在分子水平的发病机制研究的不断深入，分子靶向治疗展现出更精准、更有效的肿瘤治疗优势。真核翻译起始因子eIF4E是真核细胞行使翻译功能的关键限速蛋白，在人类细胞的翻译起始调控过程中至关重要。研究显示，eIF4E在多种癌症中存在过度表达现象，包括肺癌、结直肠癌和宫颈癌等，并与疾病的发生、发展密切相关，是一个潜在的抗癌靶点。而eIF4E抑制剂能够抑制多个肿瘤细胞系的增殖，并在体内有效控制肿瘤的发生和发展，是抗癌药物研发的重要途径。目前，多数eIF4E抑制剂处于临床前研究阶段，还未有eIF4E抑制剂作为抗肿瘤药物上市。因此，继续开发更有效，以及具有良好药代动力学特性和安全性的eIF4E抑制剂具有重要意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术以开发具有良好抗肿瘤效果以及对eIF4E有良好抑制活性的化合物为目的，提供了六种噻唑酰腙类化合物，经研究发现，这些化合物显著抑制肿瘤细胞增殖、迁移，并诱导细胞凋亡，有望成为抗肿瘤药物设计的先导化合物或抗癌候选药物。
[0004]本专利技术设计合成了六种噻唑酰腙类化合物，其化学结构如下所示：
[0005][0006]本专利技术的化合物可用下列方法制备：
[0007][0008]以取代苯甲醛(1)为原料，将其与氨基硫脲(2)在酸性条件下发生醛胺缩合，得到5种取代的苯亚甲基缩氨基硫脲产物(3)，后与α
‑
溴代苯乙酮发生Hantzsch噻唑合成反应，得到噻唑酰腙类化合物(4)。
[0009]其中R1为H、OH中的任一种；R2为C(CH3)3、CH(CH3)2、OCF3、CF3、OH中的任一种；R3为OH、CF3中的任一种。
[0010]本专利技术提供了上述六种噻唑酰腙类化合物的制备方法、药理活性和药学用途，尤其是六种化合物可显著抑制肿瘤细胞增殖、迁移，以及诱导肿瘤细胞凋亡等，因此可作为抗癌候选药物，用于预防/治疗各种因素引起的肿瘤或癌症等相关疾病。
[0011]本专利技术分别研究了六种噻唑酰腙类化合物对五种人癌细胞系的细胞增殖抑制活性，并使用化合物2进行了细胞迁移、细胞凋亡以及体内异种移植瘤实验。采用SRB法研究了六种噻唑酰腙类化合物对体外培养的5种人癌细胞系的细胞增殖抑制活性，所选用的细胞株包括：人结肠癌细胞系HCT116、人肺癌细胞系A549、人宫颈癌细胞系Hela、人宫颈鳞癌细胞系siha、人卵巢癌细胞系SKOV
‑
3。细胞迁移、细胞凋亡以及体内异种移植瘤实验选用的细胞株为人宫颈癌细胞系Hela。
[0012]本专利技术的有益效果：
[0013]本专利技术提供了六种噻唑酰腙类化合物及其制备方法，体外细胞实验显示这些化合物对5种人癌细胞系有良好的抑制作用，并可抑制肿瘤细胞迁移以及诱导肿瘤细胞凋亡，证明这些化合物可用于预防/治疗各种因素引起的肿瘤或癌症等相关疾病，例如肺癌、结肠癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤或癌症疾病中的一种或两种以上。
附图说明
[0014]图1为化合物1
‑
6对结肠癌细胞HCT116以及宫颈癌细胞Hela的细胞增殖抑制活性。
[0015]图2为2
‑
(2
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯亚甲基)肼基)
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)噻唑(化合物2)对宫颈癌细胞Hela的细胞迁移能力的影响。
[0016]图3为2
‑
(2
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯亚甲基)肼基)
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)噻唑(化合物2)对宫颈癌细胞Hela的凋亡作用形态学检测图。
[0017]图4为2
‑
(2
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯亚甲基)肼基)
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)噻唑(化合物2)对宫颈癌细胞Hela的凋亡蛋白的影响。
[0018]图5为2
‑
(2
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯亚甲基)肼基)
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)噻唑(化合物2)对宫颈癌细胞Hela异种移植瘤生长的影响。
具体实施方式
[0019]为了便于理解本专利技术，下面结合具体实施例对本专利技术中六种噻唑酰腙类化合物的制备方法和药理活性进行更详细的说明。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本说明书所描述的实施例。
[0020]实施例1
[0021]2‑
(2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯亚甲基)肼基)
‑4‑
(4
‑
(羟基)苯基)噻唑(化合物1)的制备和表征
[0022](1)将11mmol氨基硫脲(1.01g)和10mmol 4
‑
叔丁基苯甲醛(1.68mL)溶于4mL乙醇中，加入几滴乙酸，90℃回流，直至反应完全，经冷却、过滤、洗涤、干燥，得中间体4
‑
(叔丁基)苯亚甲基氨基硫脲。
[0023](2)称取0.6mmol中间体4
‑
(叔丁基)苯亚甲基氨基硫脲(0.14g)及2mmol乙酸钠(0.17g)溶于2mL乙醇中，搅拌10min，然后加入0.5mmol 2
‑
溴
‑4‑
(羟基)苯乙酮(0.11g)，加热至80℃回流，直至反应完全，经冷却、过滤、洗涤、干燥，得砖红色固体0.17g，为2
‑
(2
‑
(4
‑
叔丁基苯亚甲基)肼基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)噻唑，产率为95.0％。
[0024]1H NMR(600MHz,DMSO
‑
d6)δ12.03(s,1H),9.52(s,1H),7.99(s,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(s,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),1.29(s,9H).
13
C NMR(151MHz,DMSO
‑
d6)δ168.0,157.0,151.9,140.9,131.8,129.0,126.9,126.1,126.0,125.6,115.3,100.5,34.5,31.0.
[0025]FTMS(ESI)m/z:[M+H]+
calcd for C
20
H
22...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.六种噻唑酰腙类化合物，及其在制备预防/治疗肿瘤或癌症等相关疾病的药物中的应用；所述六种噻唑酰腙化合物的结构如下所示：2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，此六种化合物为...

【专利技术属性】
技术研发人员：史大永，李硕，白晓易，李祥乾，张依婷，邢盼，朱继强，高趁霞，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：