合成6-氨基己酸的2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种合成6

【技术实现步骤摘要】
合成6
‑
氨基己酸的2
‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
‑1‑
酮的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体地说，涉及一种合成6
‑
氨基己酸的原料2
‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
‑1‑
酮(式1)的合成方法。

技术介绍

[0002]6‑
氨基己酸是抗纤维蛋白溶解药。纤维蛋白原通过其分子结构中的赖氨酸结合部位特异性地与纤维蛋白结合，然后在激活物作用下变为纤溶酶，该酶能裂解纤维蛋白中精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，使血凝块溶解。6
‑
氨基己酸能阻抑纤溶酶原与纤维蛋白结合，防止其激活，从而抑制纤维蛋白溶解，高浓度则直接抑制纤溶酶活力，达到止血效果。
[0003]目前，制备6
‑
氨基己酸一般采用直接化学合成法，采用己内酰胺或其聚合物水解后精制得到。例如美国专利文献US2453234A和中国专利申请CN101125821A、CN109369430A、CN110256268A、CN111100025A、CN106632474A等均已报道。
[0004]美国专利文献，公开号为US2453234A公开的水解温度高达250℃，并且添加乙酸作为水解催化剂，该方法水解温度太高，不利于节能降耗，安全性较低。
[0005]中国专利技术专利申请，公开号为CN 101125821A，公开了一种止血药6
‑/>氨基己酸的制备方法，将己内酰胺溶于稀盐酸，加热回流，制得6
‑
氨基己酸盐酸盐，利用球形大孔苯乙烯系弱碱性阴离子交换树脂进行中和，经后处理得到。该申请技术方案是将己内酰胺在盐酸水溶液中加热水解制备6
‑
氨基己酸，反应过程比较剧烈，同时还需要用离子交换树脂进行中和。由于树脂交换量的限制，工业应用过程中，离子交换树脂使用量过大，成本费用非常高，反应时间较长，而且产品收率不高，普遍在80％左右；另外，离子交换树脂中和后还需要再生，再生过程中会产生大量的含盐废水，对环境污染较大，同时也增加废水处理的成本费用，不利于工业化推广应用。
[0006]相对而言，6
‑
氨基己酸的生产方法较为单一，但是6
‑
氨基己酸的应用范围不断扩大，产量需求也越来越大。因此，如果能研发出6
‑
氨基己酸的新的可以产业化的方法，将有着广泛的社会效益和经济效益。
[0007]2‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
‑1‑
酮开环能得到6
‑
氨基己酸，因此，2
‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
‑1‑
酮是制备6
‑
氨基己酸的关键原料，但是，制备2
‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
‑1‑
酮的方法暂未见有报道，因此，需要解决原料2
‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
‑1‑
酮的制备问题，从而可以从源头上解决6
‑
氨基己酸的产业化问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术为了克服上述技术问题，提供了一种用于6
‑
氨基己酸的工业化生产的关键原料2
‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
‑1‑
酮(式1)的合成方法，收率可达80％以上，纯度高达97％以上，为后续6
‑
氨基己酸的产业化提供保障。
[0009]解决上述技术问题的技术方案如下：
[0010]以4
‑
氨基丁酰氯为原料，经取代、环合反应后提纯得到；
[0011]合成路线如下：
[0012][0013]包括以下步骤：
[0014]步骤1)：取代反应：
[0015]将4
‑
氨基丁酰氯、叠氮化钠按照摩尔比为1∶2.5～3.5配比，4
‑
氨基丁酰氯由4
‑
氨基丁酸酰氯化制得；以无水DMF作为反应溶剂，4
‑
氨基丁酰氯与无水DMF的摩尔体积比为1∶1～1.5；加入至带有加热功能的反应容器内，加热搅拌至溶解后，将反应温度控制在70～80℃，搅拌反应8～12h，将搅拌反应后的混合物用二氯甲烷稀释，再用10％盐酸溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到式2所示的4
‑
氨基丁酰氯氮化物；二氯甲烷使用量为使得4
‑
氨基丁酰氯与二氯甲烷的摩尔体积比为1∶1～1.2；10％盐酸溶液使用量为使得4
‑
氨基丁酰氯与10％盐酸溶液的摩尔体积比为1∶1～1.3。
[0016]步骤2)：环合反应：
[0017]将步骤1)得到的取代产物与乙酰丙酮酸铜按照摩尔比为1∶0.02～0.03配比，以无水甲苯作为反应溶剂，取代产物与无水甲苯的摩尔体积比为1∶0.9～1.1；加入至带有加热功能的反应容器内，加热搅拌至回流温度，继续反应2～3h，将搅拌反应后的混合物减压旋转蒸发回收溶剂，再向反应容器内注入无水二氯甲烷，取代产物与无水二氯甲烷的摩尔体积比为1∶3～5；加入甲苯磺酰氯和碳酸钾，取代产物、甲苯磺酰氯和碳酸钾的摩尔比为1∶1～1.1∶1～1.1；加热至40℃搅拌反应45～60min，然后往反应体系中加入氢化钠，取代产物与氢化钠的摩尔比为1∶1～1.1；继续反应1～2h。将搅拌反应后的混合物冷却至常温，过滤，滤液层通过中压快速纯化得到环合产物，即式1所示的2
‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
‑1‑
酮；中压快速纯化使用的溶剂为乙酸乙酯、石油醚和甲基叔丁基醚按照体积比为1∶5∶0.5的混合溶剂。
[0018]具体反应机理如下：
[0019][0020]本专利技术的另一个目的在于提供一种如上述方法制备的式1所示的2
‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
‑1‑
酮作为生产6
‑
氨基己酸的原料或中间体，通过开环反应得到6
‑
氨基己酸。该方法具有反应步骤简单，各步反应收率好、适合工业化应用等优点。
[0021]本专利技术的有益效果是：
[0022]本专利技术以4
‑
氨基丁酰氯为原料，经取代、环合反应后提纯得到式1所示的2
‑
(2
‑
氨
基乙基)环丁烷
‑1‑
酮，该物质可一步开环得到6
‑
氨基己酸。该方法反应简单，操作方便，后处理提纯工艺简单，生产成本投入较低，有利于工业化推广。
[0023]本专利技术的制备方法原料易得，反应条件温和，制得的2
‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式1所示的2
‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
‑1‑
酮的制备方法，其特征在于，以4
‑
氨基丁酰氯为原料，经取代、环合反应后提纯得到；合成路线如下：包括以下步骤：步骤1)：取代反应：将4
‑
氨基丁酰氯、叠氮化钠按照摩尔比为1∶2.5～3.5配比，以无水DMF作为反应溶剂，加入至带有加热功能的反应容器内，加热搅拌至溶解后，将反应温度控制在70～80℃，搅拌反应8～12h，后处理得到取代产物，即式2所示的4
‑
氨基丁酰叠氮化物；步骤2)：环合反应：将步骤1)得到的取代产物与乙酰丙酮酸铜按照摩尔比为1∶0.02～0.03配比，以无水甲苯作为反应溶剂，加入至带有加热功能的反应容器内，加热搅拌至回流温度，继续反应2～3h，将搅拌反应后的混合物减压旋转蒸发回收溶剂，再向反应容器内注入无水二氯甲烷，加入甲苯磺酰氯和碳酸钾，所述的取代产物、甲苯磺酰氯和碳酸钾的摩尔比为1∶1～1.1∶1～1.1；加热至40℃搅拌反应45～60min，然后往反应体系中加入氢化钠，所述的取代产物与氢化钠的摩尔比为1∶1～1.1；继续反应1～2h，后处理得到环合产物，即式1所示的2
‑
(2
‑
氨基乙基)环丁烷
‑1‑
酮；具体反应机理如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的无水DMF的加入量为使得4
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氨基丁酰氯与无水DMF的摩尔体积比为1∶1～1.5。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的后处理是将...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴燕枫，徐芳芳，胡秋林，刘玉华，尹文娟，
申请(专利权)人：常州兰陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：