AKR1C3抑制剂及医药用途制造技术

本发明专利技术提供下式化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物或同位素取代化合物的AKR1C3抑制剂及医药用途。抑制剂及医药用途。抑制剂及医药用途。

【技术实现步骤摘要】
AKR1C3抑制剂及医药用途
[0001]本申请是申请日为2020年6月30日、申请号为CN202080001496.8、专利技术名称为“AKR1C3抑制剂及医药用途”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及AKR1C3抑制剂以及该抑制剂的医药用途。

技术介绍

[0003]我公司开发的以高表达醛酮还原酶1C3(AKR1C3)为标靶的DNA烷化剂癌症治疗化合物前药(申请号PCT/US2016/021581，公开号WO2016/145092；申请号PCT/US2016/062114，公开号WO2017/087428)特异性的在体内AKR1C3的作用下发生代谢活化，以其中TH
‑
2870的S构型AST
‑
3424为例：
[0004][0005]作为前药形式的以高表达醛酮还原酶AKR1C3为标靶的DNA烷化剂在体内会和AKR1C3结合，然后发生代谢反应，最终产生具有细胞毒性的DNA烷化剂。

技术实现思路

[0006]研发过程中发现对该类化合物进行各个基团取代的尝试时，发现当苯环上硝基对位上的苄基碳原子上连接的不是类似于申请号PCT/US2016/021581，公开号WO2016/145092；申请号PCT/US2016/062114，公开号WO2017/087428；申请号PCT/US2016/025665，公开号WO2016/161342的细胞毒性的烷化剂时，化合物表现出抑制AKR1C3酶活性的能力，为此研发团队设计并合成了一系列新化学结构的AKR1C3抑制剂。
[0007]为此本专利技术提供以下的技术方案。
[0008]下式的化合物以及其药学上可接受的盐或溶剂合物或同位素取代化合物：
[0009][0010]其中，R1、R2各自独立地为氢、氘、芳基或Z取代芳基、杂芳基或Z取代杂芳基、C1‑
C6烷基或Z取代烷基、C2‑
C6烯基或Z取代烯基、C2‑
C6炔基或Z取代炔基、C3‑
C8环烷基或Z取代环
烷基；
[0011]R3是氢、卤素、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、肟基、腙基、OTs、OMs、C1‑
C6烷基或Z取代烷基、C2‑
C6烯基或Z取代烯基、C2‑
C6炔基或Z取代炔基、C3‑
C8环烷基或Z取代环烷基、C6‑
C
10
芳基或Z取代芳基、4
‑
15元杂环或Z取代杂环、5
‑
15元杂芳基或Z取代杂芳基、C1‑
C6烷氧基或Z取代的C1‑
C6烷氧基或者R3是
‑
CONR6R7、
‑
SO2NR6R7、
‑
SO2R6、
‑
OCO
‑
R6、
‑
OCOO
‑
R6、
‑
COOR6、
‑
NR6COR7、
‑
NR6SO2R7、
‑
NR6CONR6R7，且R6,R7与N形成或不形成4
‑
8元Z取代杂环；
[0012]R6和R7各自独立地是氢、氰基或异氰基、C1‑
C6烷基或Z取代烷基、C2‑
C6烯基或Z取代烯基、C2‑
C6炔基或Z取代炔基、C3‑
C8环烷基或Z取代环烷基、C6‑
C
10
芳基或Z取代芳基、4
‑
15元杂环或Z取代杂环、5
‑
15元杂芳基或Z取代杂芳基、C1‑
C6烷氧基或Z取代的C1‑
C6烷氧基，或者R6、R7基团与其所键结的原子一起形成3
‑
7元杂环基或Z取代3
‑
7元杂环基；
[0013]a为0、1、2、3；
[0014]X为C、N；
[0015]在上述的化学结构式中，R3可以位于苯环或吡啶环的不同原子上，即可以没有R3基团，此时a为0，即苯环或吡啶环上为氢；可以是1个R3基团，此时a为1，即苯环或吡啶环上剩下的2个(此时为吡啶环)或3个(此时为苯环)氢的位置被1个R3基团取代；可以是2个R3基团，此时a为2，即苯环或吡啶环上剩下的2个(此时为吡啶环)或3个(此时为苯环)氢的位置被2个R3基团取代；可以是3个R3基团，此时a为3，即苯环3个氢的位置被3个R3基团取代。
[0016]Y为O或者S；
[0017]Cx选自C6‑
C
10
芳基或Z取代芳基、4
‑
15元杂环或Z取代4
‑
15元杂环、5
‑
15元杂芳基或Z取代元杂芳基、7
‑
15元的稠环或Z取代稠环以及
‑
CONR6R7、
‑
SO2NR6R7、
‑
SO2R6、
‑
OCOO
‑
R6、
‑
COOR6、
‑
NR6COR7、
‑
OCOR6、
‑
NR6SO2R7、
‑
NR6SO2NR6R7、
‑
COR6、
‑
NR6CONR6R7取代的C6‑
C
10
芳基、4
‑
15元杂环、5
‑
15元杂芳基、7
‑
15元的稠环，且R6,R7与N形成或不形成4
‑
8元Z取代杂环；
[0018]L选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
OCOO
‑
、
‑
NR6CO
‑
、
‑
OCO
‑
、
‑
NR6SO2‑
、
‑
OCONR6‑
、季铵根、磺酸酯基
‑
OSO2‑
；
[0019]Cy选自氢、氘、C6‑
C
10
芳基或Z取代的芳基、4
‑
15元杂环或Z取代杂环、5
‑
15元杂芳基或Z取代杂芳基、7
‑
15元的稠环或Z取代稠环，C1‑
C6烷基或Z取代烷基、C2‑
C6烯基或Z取代烯基、C2‑
C6炔基或Z取代炔基、C3‑
C8环烷基或Z取代C3‑
C8环烷基；
[0020]或
[0021]Cy选自
[0022]或Cy选自中两个OR6与P原子所形成的5
‑
10元环基团、中OR6与NR6R7与P原子所形成的5
‑
10元环基团、中两个NR6R7与P原子所形成5
‑
10元环基团；
[0023]并且本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式的化合物以及其药学上可接受的盐或溶剂合物或同位素取代化合物：其中，R1、R2各自独立地为氢、氘、芳基或Z取代芳基、杂芳基或Z取代杂芳基、C1‑
C6烷基或Z取代烷基、C2‑
C6烯基或Z取代烯基、C2‑
C6炔基或Z取代炔基、C3‑
C8环烷基或Z取代环烷基；R3是氢、卤素、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、肟基、腙基、OTs、OMs、C1‑
C6烷基或Z取代烷基、C2‑
C6烯基或Z取代烯基、C2‑
C6炔基或Z取代炔基、C3‑
C8环烷基或Z取代环烷基、C6‑
C
10
芳基或Z取代芳基、4
‑
15元杂环或Z取代杂环、5
‑
15元杂芳基或Z取代杂芳基、C1‑
C6烷氧基或Z取代的C1‑
C6烷氧基或者R3是
‑
CONR6R7、
‑
SO2NR6R7、
‑
SO2R6、
‑
OCO
‑
R6、
‑
OCOO
‑
R6、
‑
COOR6、
‑
NR6COR7、
‑
NR6SO2R7、
‑
NR6CONR6R7，且R6,R7与N形成或不形成4
‑
8元Z取代杂环，或者两个R3和与其所键结的苯环上的原子一起形成7
‑
15元的稠环或Z取代稠环；R6和R7各自独立地是氢、氰基或异氰基、C1‑
C6烷基或Z取代烷基、C2‑
C6烯基或Z取代烯基、C2‑
C6炔基或Z取代炔基、C3‑
C8环烷基或Z取代环烷基、C6‑
C
10
芳基或Z取代芳基、4
‑
15元杂环或Z取代杂环、5
‑
15元杂芳基或Z取代杂芳基、C1‑
C6烷氧基或Z取代的C1‑
C6烷氧基，或者R6、R7基团与其所键结的原子一起形成3
‑
7元杂环基或Z取代3
‑
7元杂环基；a为0、1、2、3；X为C、N；Y为O或者S；Cx选自C6‑
C
10
芳基或Z取代芳基、4
‑
15元杂环或Z取代4
‑
15元杂环、5
‑
15元杂芳基或Z取代元杂芳基、7
‑
15元的稠环或Z取代稠环以及
‑
CONR6R7、
‑
SO2NR6R7、
‑
SO2R6、
‑
OCOO
‑
R6、
‑
COOR6、
‑
NR6COR7、
‑
OCOR6、
‑
NR6SO2R7、
‑
NR6SO2NR6R7、
‑
COR6、
‑
NR6CONR6R7取代的C6‑
C
10
芳基、4
‑
15元杂环、5
‑
15元杂芳基、7
‑
15元的稠环，且R6,R7与N形成或不形成4
‑
8元Z取代杂环；L选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
OCOO
‑
、
‑
NR6CO
‑
、
‑
OCO
‑
、
‑
NR6SO2‑
、
‑
OCONR6‑
、季铵根、磺酸酯基
‑
OSO2‑
；Cy选自氢、氘、C6‑
C
10
芳基或Z取代的芳基、4
‑
15元杂环或Z取代杂环、5
‑
15元杂芳基或Z取代杂芳基、7
‑
15元的稠环或Z取代稠环，C1‑
C6烷基或Z取代烷基、C2‑
C6烯基或Z取代烯基、C2‑
C6炔基或Z取代炔基、C3‑
C8环烷基或Z取代C3‑
C8环烷基；或Cy选自或Cy选自中两个OR6与P原子所形成的5
‑
10元环基团、中OR6与
NR6R7与P原子所形成的5
‑
10元环基团、中两个NR6R7与P原子所形成5
‑
10元环基团；并且
‑
L
‑
Cy不包括这些胺基磷酸酯烷化剂的失去H原子后的残基：
‑
P(Z1)(NR9CH2CH2X1)2、
‑
P(Z1)(NR
92
)(N(CH2CH2X1)2)、
‑
P(Z1)(N(CH2CH2X1))2或
‑
P(Z1)(N(CH2CH2X1)2)2，每个R9独立地为氢或C1
‑
C6烷基，或2个R9与其所结合的氮原子一起形成5至7元杂环基，Z1为O或S，且X1为Cl、Br或OMs，
‑
L
‑
Cy也不包括
‑
OH和
‑
SH；Z取代基为卤素原子、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、肟基、腙基、OTs、OMs、C1‑
C3烷基或取代烷基、C1‑
C3烷氧基或取代烷氧基、C2‑
C3烯基或取代烯基、C2‑
C3炔基或取代炔基、C3‑
C8环烷基或取代环烷基、芳环、杂环、杂芳环和稠环或取代芳环、杂环、杂芳环和稠环，取代的方式为单取代或偕二取代；Cz基团为含有C、P、S的基团且该基团能被水解酶水解而使得对应的C
‑
N，P
‑
N，S
‑
N键断裂。2.根据权利要求1所述化合物，其选自式I化合物，其中，I
‑
5为在生物体内能被转化为上述I
‑
3的前药，R1、R2各自独立地为氢、氘、芳基或Z取代芳基、杂芳基或Z取代杂芳基、C1‑
C6烷基或Z取代烷基、C2‑
C6烯基或Z取代烯基、C2‑
C6炔基或Z取代炔基、C3‑
C8环烷基或Z取代环烷基；R3是氢、卤素、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、肟基、腙基、OTs、OMs、C1‑
C6烷基或Z取代烷基、C2‑
C6烯基或Z取代烯基、C2‑
C6炔基或Z取代炔基、C3‑
C8环烷基或Z取代环烷基、C6‑
C
10
芳基或Z取代芳基、4
‑
15元杂环或Z取代杂环、5
‑
15元杂芳基或Z取代杂芳基、C1‑
C6烷氧基或Z取代的C1‑
C6烷氧基或者R3是
‑
CONR6R7、
‑
SO2NR6R7、
‑
SO2R6、
‑
OCO
‑
R6、
‑
OCOO
‑
R6、
‑
COOR6、
‑
NR6COR7、、
‑
NR6SO2R7...

【专利技术属性】
技术研发人员：段建新，李安蓉，孟繁英，蔡晓宏，
申请(专利权)人：深圳艾欣达伟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：